DDX3X调控miRNA的生物合成促进乳腺癌侵袭转移的分子机制研究

DDX3X acts as a key RNA helicase and RNA binding protein to play an essential role in the development of breast cancer. In our previous studies, we have found that the inhibition of DDX3X expression could significantly alter the miRNA expression profile, especially for the miR-19b and miR-20a. Moreover, the database for the prediction of miRNA targets showed that MYLIP might be a potential target gene for both miR-19b and miR-20a. Based on these previous works, we put forward a scientific hypothesis that through interacting with Drosha/DGCR8 complex (miRNA microprocessor), DDX3X could enhance the biogenesis process of miR-19b and miR-20a, and further up-regulate the expression levels of these two miRNAs. Then, the up-regulation of miR-19b and miR-20a could lead to the down-regulation of MYLIP, so as to facilitate the metastasis of breast cancer cells. Overall, this project will establish a novel “DDX3X---Drosha/DGCR8---miR-19b/miR-20a---MYLIP---metastasis” signaling axis, and provide new evidences for the molecular mechanism and biological effect on breast cancer metastasis.

DDX3X作为一种重要的RNA解旋酶和RNA结合蛋白，在乳腺癌的发生发展中起着关键的调控作用。本项目前期的研究发现DDX3X的表达抑制可影响下游miRNA表达谱（尤其是miR-19b和miR-20a）的显著改变，并发现MYLIP可能是miR-19b和miR-20a下游的一个共同靶基因。基于此，本项目提出了“DDX3X通过与Drosha/DGCR8复合体（miRNA微处理器）发生相互作用，加速miR-19b和miR-20a的生物合成过程，上调miR-19b与miR-20a的表达水平，进而抑制两者下游共同靶基因MYLIP的表达，促进乳腺癌的侵袭转移”这一科学假说，期望通过实验进行验证并构建一条新型的“DDX3X---Drosha/DGCR8---miR-19b/miR-20a---MYLIP---肿瘤侵袭转移”调控轴，为阐明其在乳腺癌侵袭转移中的分子机制和生物学效应提供新的实验证据。

乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的肿瘤，其发病率高，癌细胞易发生全身多器官的转移而危及生命，DDX3X是Dead-box RNA解旋酶（DDX家族）中的重要成员，其作为一种重要的RNA结合蛋白，在乳腺癌的发生发展中起着关键的调控作用。基于此，本项目“凝练”了以下三个方面的主要研究内容：1）DDX3X调控miR-19b、miR-20a生物合成的分子机制；2）miR-19b、miR-20a靶向调控MYLIP表达的分子机制；3）DDX3X依赖性miRNA（miR-19b、miR-20a）及其靶基因MYLIP在乳腺癌侵袭转移中的生物学效应研究。本项目研究发现DDX3X的表达抑制可影响下游miRNA表达谱（尤其是miR-19b和miR-20a表达水平）的显著改变，并证实肌球蛋白调节轻链相互作用蛋白（MYLIP）是miR-19b和miR-20a下游的靶基因。进一步，本项目验证了“DDX3X通过与Drosha/DGCR8复合体（miRNA微处理器）发生相互作用，加速miR-19b和miR-20a的生物合成过程，上调miR-19b与miR-20a的表达水平，进而抑制两者下游靶基因MYLIP的表达，促进乳腺癌侵袭转移过程”这一科学假说，并构建了一条新型的“DDX3X---Drosha/DGCR8---miR-19b/miR-20a---MYLIP---肿瘤侵袭转移”调控轴，为抑制乳腺癌的侵袭转移进程提供了新的思路及新型治疗靶点。临床受试者操作特征曲线（ROC）分析显示，血清miR-20a、MYLIP有望成为乳腺癌新的分子生物标志物，用于乳腺癌的早期诊断、治疗及预后提示。综上所述，本项目针对乳腺癌的分子机理和发病机制的研究具有重要的基础医学的科学意义和临床应用的实际意义。