急性轻型卒中/短暂性脑缺血发作病情进展和卒中复发的分子机制研究 - - -基于CHANCE研究的亚组分析

Minor stroke and transient ischmic stroke (TIA) are the most common subtypes of cerebrovascular diseases. Our primary study, the multicenter randomized double-blind clinical trial "Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE)", indicated ischemic stroke recurrence even arised in patients sticking with anti-platelet therapy. The subsequent subgroup study included 3193 serum samples of the patients in CHANCE trial and 24 biomarkers were screened. The preliminary results showed hsCRP、sCD40L, which were associated with inflammation and instability of carotid plaque, independently predicted ischemic stroke recurrence. Some recent research suggested there were different mechanisms leading to progression and stroke recurrence. In order to reveal the molecular mechenisms for progression and ischemic stroke recurrence in minor stroke and TIA, the clinical database and biobank of CHANCE trial would be used. Not only extended protein expression profiling related to inflammation and instability of carotid plaque would be screened via protein microarray, but neuropeptide would also be detected through chemiluminesent immunoassay assay. The selected biomarker would be combined with Essen/ABCD2 score. Thereafter, high-risk prediction model for minor stroke and TIA based on biomarker would be built up by using ROC、reclassification methods and goodness of fit test.

轻型卒中和TIA是最常见的脑血管病亚型，我们前期的多中心随机对照双盲临床试验（CHANCE研究）发现，即使坚持服用阿司匹林或氯吡格雷联合阿司匹林治疗，仍然有部分患者出现了卒中复发。为此我们对该研究血样亚组共3193例患者血清样本检测了24种蛋白标记物，初步结果显示，和炎症、动脉粥样硬化斑块稳定性相关的hsCRP、sCD40L和缺血性脑卒中复发显著相关；近期研究提示卒中进展和复发存在不同机制。为进一步揭露轻型卒中和TIA病情进展和卒中复发的分子机制，本课题拟利用CHANCE研究临床资料及样本资源库，采用蛋白芯片进一步扩大检测的炎症、动脉粥样硬化斑块稳定性相关的蛋白谱，从而发现轻型卒中/TIA进展及复发的生物标记物；将其与Essen/ABCD2临床评分量表结合, 通过ROC法、重分类法及拟和优度等统计方法，构建基于生物标记物的轻型卒中/TIA高危预测模型。

轻型卒中和TIA 是最常见的脑血管病亚型，早期预后不良，具有高复发的特点。我们前期的多中心随机对照双盲试验（CHANCE 研究）发现，即使坚持服用阿司匹林或氯吡格雷联合阿司匹林治疗，仍然有部分患者出现卒中复发。为进一步揭露影响轻型卒中/TIA预后的分子机制，本课题利用CHANCE 研究临床、影像资料和样本资源库，从炎症、动脉粥样硬化斑块稳定性、代谢、氧化应激等通路出发，检测相关蛋白，旨在发现影响轻型卒中/TIA预后的生物标记物；并将其与临床预后评分量表结合, 构建基于生物标记物的轻型卒中/TIA 高危预测模型。通过本课题，我们发现：.1、炎症蛋白Lp-PLA2水平和轻型卒中/TIA卒中复发有关（Neurology, 2015; 85:1-7，IF8.30），该结果为预防卒中复发提供了新的治疗靶点。.2、炎症因子sCCD40L是轻型卒中/TIA卒中复发的独立危险因素，其预测价值甚至高于常见的危险因素，如年龄，高血压，糖尿病，血脂（Stroke. 2015;46:1990-1992，IF6.02），该结果为筛选高危患者提供可靠的实验室依据。.3、炎症蛋白hsCRP不仅和轻型卒中/TIA卒中复发相关，还和神经功能缺损有关（Stroke. 2016;47:2025-2030，IF 5.78），该结果为改善卒中预后提供了可能的治疗靶点。.4、颅内动脉狭窄患者无hsCRP水平升高时接受双联抗血小板治疗效果更佳（Neurology, 2018;90(6):e447-e454, IF 7.59）。该结果为临床上实现抗血小板精准治疗提供重要依据，在同期发表的述评里，对该研究的价值给予了充分的肯定，并选为Neurology杂志当期的封面论文。.5、氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林明显减少卒中复发仅在糖化血清白蛋白≤15.5%的患者中成立（Neurology, 2015;84:1330–1336; IF 8.30）。该结果得到同行的高度肯定，在Neurology同期发表的述评中，认为该研究对于卒中患者的个体化治疗有着重要意义，同时具有非常好的卫生经济学价值。.6、hsCRP和sCD40L可明显改善临床卒中预后评分量表---CHADS2评分的预测卒中复发能力（c值从0.56升至0.59，p=0.04），提示生物标记物，尤其是炎症蛋白标记物，可提高临床评分模型的预测效果。