新型光敏剂DVDMS声、光活性分析及抗肿瘤机制研究

A novel photosensitizer, Sinoporphyrin sodium (DVDMS), has been proven to have better response in either photodynamic therapy or sonodynamic therapy when comparing to any other general photosensitizers used worldwide. Our preliminary data indicate that DVDMS mediated Sono-Photodynamic therapy (SPDT) enjoys an added advantage than any monotherapy. In order to identify the anti-tumor effects and applicability of DVDMS-SPDT, tumor models from various tissues and their corresponding tumor-bearing mice will be used in this project. At first, we will determine the cellular targets of DVDMS, its pharmacokinetic varying pattern and the synergetic sono-/photo- parameter settings in cancer treatment. We then analysis the general anti-tumor effects of DVDMS-SPDT in distinct malignant cells, and the more sensitive cell lines will be chosen for further studies. Prior to/after DVDMS-SPDT treatment, the microstructural and ultrastructural changes, the physiological function changes and the properties of key biomacromolecules will be measured from in vivo and in vitro. Combining with molecular methods, we will further investigate the related cell signaling and gene regulation involved in DVDMS-SPDT induced cellular apoptotic and autophagic responses. Taken together, the studies on the cellular and molecular mechanisms involved in the anti-tumor effects of DVDMS-SPDT will finally allow us to lay a theoretical and experimental foundation for the clinical use of such a promising therapy.

新型光敏剂-华卟啉钠（DVDMS）的光、声活性均优于目前国内外应用的光敏剂，初步研究表明DVDMS不仅能显著提高PDT抗癌效应，同时兼有SDT抑制肿瘤细胞增殖作用，尤其在声光联合疗法（SPDT）新探索中表现出更好的抗癌潜质。本项目拟选取多种不同组织来源的肿瘤细胞和荷瘤鼠为实验模型，筛选优化不同的理化参数组合，研究DVDMS所介导的声光联合疗法（DVDMS-SPDT）抗肿瘤效应的有效性、靶向性、广谱性和细胞敏感性；分析DVDMS作用的胞内靶点，药代动力学变化规律及声光参数变化与DVDMS在肿瘤细胞内的协同作用；从离体和在体两个侧面研究SPDT作用于肿瘤组织/细胞后形态结构、生理功能及相关蛋白表达与活性变化，分析DVDMS-SPDT诱导肿瘤细胞凋亡及其伴行的细胞自噬功能转换，阐明杀伤不同肿瘤细胞的路径、死亡模式，相关的细胞信号通路和基因调控，揭示DVDMS-SPDT抗肿瘤的细胞分子生物学机制。

癌症是全世界严重威胁人类健康的主要疾病之一，目前针对肿瘤的治疗尚无有效策略，因此探索肿瘤的靶向性治疗技术和新方法是当前生物医学的研究热点和亟待解决的重大问题。声/光动力治疗是利用物理因子刺激敏化剂产生活性氧杀伤肿瘤细胞的一种新型肿瘤治疗手段，其中敏化剂在其中发挥着重要的作用。华卟啉钠（DVDMS）是具有我国自主知识产权的新型敏化剂，项目在前期工作基础上，系统研究了DVDMS的理化、细胞学属性，确认DVDMS介导的声光动力及其联合疗法抗肿瘤的靶向性、高效性、广谱性和安全性，通过分析肿瘤组织细胞结构功能和分子行为变化，寻觅了DVDMS-SPDT诱导肿瘤细胞凋亡及其伴行的细胞自噬功能变化原因，阐明了其杀伤肿瘤细胞的路径、死亡模式，相关的信号通路和基因调控，揭示了DVDMS-SPDT抗肿瘤的细胞分子生物学机制。相比于其他敏化剂，DVDMS拥有化学性质纯、肿瘤选择性高、单线态氧产额高、暗毒性低而光毒性强、体内清除快等优势。在此基础上，DVDMS介导的声光动力及其联合疗法能够在体外有效抑制肿瘤细胞的增殖，对细胞正常细胞也无明显杀伤作用，其并主要通过产生大量活性氧激活肿瘤细胞内p38MAPK发生磷酸化以及HO-1表达上调，从而调控下游细胞增殖、细胞凋亡以及抗氧化应激相关的分子应答元件。在体内实验中，DVDMS介导的声光动力疗法及其联合疗法能够显著抑制肿瘤血管新生，进而抑制了肿瘤的生长与转移，最终达到安全高效治疗肿瘤的目的。此外，项目结合纳米医学，设计合成了了载DVDMS的纳米递送载体（iRGD-Lipo-DVDMS和载DVDMS脂质体-微泡复合体），实现了DVDMS的肿瘤主动靶向性,体内长循环，肿瘤部位“定点释放”，增加了DVDMS肿瘤部位的潴留量，提高了DVDMS-SDT对肿瘤的杀伤效力。研究结果为DVDMS在临床上的应用提供了新的思路和见解,也为推动DVDMS的临床应用提供了重要的理论依据和有创新价值的研究实践。