细胞核孔复合体调控亚端粒区域基因沉默的分子机制研究

端粒是真核生物染色体中基因调控的一个特殊的位点，位于端粒附近的基因其转录活性往往受到抑制（称为端粒的位置效应，TPE）。亚端粒区的基因转录沉默与细胞的衰老、许多人类遗传学疾病都密切相关。但是细胞如何精确地调控端粒末端基因转录沉默的作用机理尚不清楚。研究发现核孔复合物基因的缺失能导致端粒位置效应的消失。本项目从多角度、多层次地研究核孔复合物是如何影响沉默信息调控蛋白在细胞核中的定位及其在端粒DNA上的结合能力；如何调控端粒附近染色体中组蛋白H4K16乙酰化、H3K79的甲基化修饰以及染色体的核小体结构；如何与组蛋白突变体H2A.Z相互作用/相互拮抗调节端粒末端染色体基因的转录沉默。通过系统地研究核孔复合物对端粒附近基因转录沉默的作用机制，将为今后开展人类衰老机理的研究、以及开展相应疾病的预防、检测等提供相关的科学依据。

端粒是真核生物染色体中基因调控的一个特殊的位点，位于端粒附近的基因其转录活性往往受到抑制（称为端粒的位置效应，TPE）。亚端粒区的基因转录沉默与细胞的衰老、许多人类遗传学疾病都密切相关。但是细胞如何精确地调控端粒末端基因转录沉默的作用机理尚不清楚。研究发现核孔复合物基因的缺失能导致端粒位置效应的消失。通过项目3年的顺利实施，取得了良好的研究成果。主要创新点为首次发现核孔复合物通过与染色质重塑分子相互作用，调控亚端粒区域SIR蛋白的结合，对其染色质的结构起着重要的调控作用。研究成果发表在国际顶级学术期刊Cell上。此外，我们还发现小泛素化修饰（SUMO）E3 ligase Mms21调控组蛋白H3K3me3的甲基化修饰进而对亚端粒基因沉默扮演着重要的角色，研究成果发表在BBRC上。通过研究细胞在胁迫环境下一些转录因子在亚端粒处的动态结合，我们发现转录因子同样参与到亚端粒的沉默，研究成果发表在Biochemical Journal和NAR国际期刊上。以上研究成果为今后开展人类衰老机理的研究、以及开展相应疾病的预防、检测等提供了重要的科学依据。在项目的资助下，我们一共发表了5篇学术论文，累计影响因子达到50.7，优秀的完成了项目。