MicroRNAs在抑郁症及氯胺酮抗抑郁中的作用及机制研究

We have demonstrated that quick, obvious and persistent antidepressant-like effect of ketamine was related to the enhancement of BDNF. What is the mechanism of the increment of BDNF induced ketamine ? Further experimental data indicated that aberrant expression of miR-30a-5p regulating BDNF gene expression was induced by ketamine. Therefore, we firstly put forward the new mechanism that MicroRNAs (miRNAs) are critical participators in depression and ketamine-mediated antidepression via their target genes. The involvement of microRNAs in the molecular mechanisms associated with the etiopathology of depression and ketamine-mediated antidepression the response to antidepressants is only beginning to be explored.Despite some research, the molecular mechanisms are not clearly understood. The aim of this proposal is to determine the MicroRNA mechanisms of depression and ketamine-mediated antidepression via ketamine, analysis of miRNA expression profiles of depressed animals model, target gene identification, and functional outcomes of miRNAs via both gain-of-function and loss-of-function approaches. The current project may uncover novel mechanisms of depression and ketamine-mediated antidepression and provide novel diagnostic and therapeutic targets for depression.

我们已证明氯胺酮快速、明显的抗抑郁样作用与中枢脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加有关。那么氯胺酮致BDNF增加机制是什么？进一步实验显示氯胺酮可通过下调miR-30a-5p 表达来上调其靶基因BDNF-mRNA表达获得其抗抑郁作用,由此，我们首先提出的假说是miRNAs可能在抑郁症以及氯胺酮抗抑郁中通过其靶基因发挥重要作用, 而目前miRNAs与抑郁症和抗抑郁药的相关研究才刚刚起步，miRNAs在抑郁症发生发展以及抗抑郁药物中的作用尚不清楚，本项研究将进一步采用氯胺酮以及通过建立动物抑郁模型方式作为研究工具，通过对相关miRNAs表达分析、靶基因鉴别以及相关miRNAs功能分析（功能获得和功能丢失的方法）来验证该假说。本研究将可能揭示抑郁症以及氯胺酮抗抑郁作用的新机制，并可能为抑郁症提供新的诊断及治疗靶点。

氯胺酮快速、明显的抗抑郁样作用与中枢脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加有关，但氯胺酮致BDNF增加机制不清楚，而BDNF表达受某些microRNAs调控,氯胺酮对相关microRNAs表达有何影响不清楚；严重抑郁症患者脑组织存在异常的microRNAs表达，但哪些异常表达的microRNAs能调控BDNF表达以及哪些异常表达的microRNAs是抑郁症疾病所致。另外抑郁疾病导致的特异microRNAs能否在循环血中检测以及在抑郁症疾病的诊断中有何价值均不清楚，因此我们针对这些问题进行了深入研究。首先我们观察了氯胺酮处理对正常大鼠海马神经组织microRNAs的影响，获得了相关研究成果（已发表SCI论文2篇，影响因子分别为4.65和3.7）；其次我们通过建立抑郁动物模型进一步分析了部分异常表达的microRNAs在其中发挥的作用及机制，得到了一些重要发现（已发表SCI论文2篇，影响因子分别为5.4和1.45，2篇中文期刊）；第三，我们结合临床抑郁症患者分析了相关microRNAs以及氯胺酮在抑郁症诊断和治疗效果中的潜在价值，获得了一系列研究成果（已发表SCI论文3篇, 影响因子分别为3.5,2.45和1.2，发表中文期刊2篇；待投SCI和中文稿件各1篇）。这些研究成果为今后临床抑郁症的诊断和治疗开辟了新的途径和治疗靶点。