2型糖尿病的高密度脂蛋白对乳腺癌迁移侵袭的影响及其机制

流行病学研究发现，高密度脂蛋白与乳腺癌的发生发展密切相关。前期研究发现2型糖尿病HDL相对于正常HDL更为显著地促进乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭以及与细胞外基质和脐静脉内皮细胞间粘附的能力。我们将利用蛋白质组学、代谢组学技术和已经建立的体外人工氧化、糖基化以及不同脱脂的方法，研究是否是2型糖尿病HDL中蛋白或脂类成分发生异常修饰或改变，导致乳腺癌细胞迁移侵袭能力增强；利用HDL重组的方法，揭示这些异常修饰或改变是单独发挥作用，还是与HDL的主要蛋白ApoA1协同发挥作用；利用抑制剂阻断实验，验证2型糖尿病HDL是否是通过P38 MAPK信号通路，还是通过ERK信号通路发挥作用；构建人乳腺癌细胞株裸鼠移植模型，研究2型糖尿病HDL在体内对乳腺癌侵袭转移的影响。本研究用实验学方法证实2型糖尿病HDL与乳腺癌迁移侵袭密切相关并揭示其作用机制。

2型糖尿病和乳腺癌是威胁人类健康的两种常见疾病。流行病学研究发现，2型糖尿病与乳腺癌之间关系密切并且HDL与乳腺癌的发生发展呈负相关。但是，HDL在2型糖尿病患者体内会发生质和量上的改变而致使其功能发生相应的变化。本课题的目的是应用实验学方法证实在2型糖尿病状态下，HDL结构、组成及代谢的改变促进乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭及粘附的能力，从而导致2型糖尿病并发乳腺癌的发生发展；识别并鉴定2型糖尿病HDL中导致乳腺癌发生发展的异常成分及结构变化；以及，2型糖尿病HDL的异常成分是独立发挥作用还是必需通过与apoAI等成分的协同作用才能具有此功能；进一步揭示2型糖尿病患者HDL的异常成份或结构改变调控乳腺癌发生发展的机制及信号通路。本研究发现2型糖尿病HDL相对于正常HDL更为显著地促进人乳腺癌细胞系MB-MDA-231和MCF-7细胞的增殖、迁移、侵袭以及与HUVEC和ECM粘附能力；发现2型糖尿病HDL相对于正常HDL更为显著地促进MB-MDA-231和MCF-7细胞VEGF、MMP-2、MMP-9的分泌以及整合素β1，β2，β3，αν在MB-MDA-231和MCF-7细胞表面的表达；证实2型糖尿病HDL对乳腺癌细胞功能的影响是通过Akt、erk MAPK、p38 MAPK及PKC信号通路来发挥作用；，证实2型糖尿病HDL对MB-MDA-231和MCF-7细胞转移具有促进作用。另外，体外糖基化及氧化HDL具有与2型糖尿病HDL类似的效应，由此推断2型糖尿病HDL对乳腺癌细胞迁移、侵袭和粘附的影响，可能部分上是因为HDL糖化和氧化修饰所致。从某种意义上来说，乳腺癌的早诊断、早治疗及良好的预后对于患者以期获得较高生活质量的长期生存非常重要。本研究利用临床患者样品同时结合体内体外实验，以及蛋白质组学或代谢组学等现代分析方法，深入研究HDL在糖尿病状态下促进乳腺癌的发生发展的机制，揭示糖尿病患者HDL的组成中各种蛋白或脂质成份种类、含量及修饰的改变在乳腺癌发生发展中的作用，探讨以相应的成分及修饰作为糖尿病合并乳腺癌的治疗靶点，进一步为合并糖尿病的乳腺癌患者提供早期的诊断指标及预测性标志物。另外，通过本研究进一步加强对糖尿病促进乳腺癌发生、发展的认识，提倡健康的生活方式降低血糖、预防糖尿病，从而降低癌症发生的风险；已确诊糖尿病的病人应定期普查和筛查，以免延误恶性肿瘤的早