明胶纳米粒子“模板浇铸法”组装及在生物医药领域的应用

Gelatin Nanoparticles will be fabricated by the method of "Template casting strategy". The nanoparticles possess a loose and porous structure with the size about 100-500 nm, which make them as an efficient carrier for drugs. This strategy overcomes the drawbacks of normal methods, like needing organic solvents, surfactants, and expensive equipments in the experimental progress, and gives a simple, fast, cheap, environmental friendly method to fabricate gelatin nanoparticles with a high drugs loading efficiency due to the special structure of nanoparticles. Afterwards, gelatin nanoparticles will be loaded with anti-cancer drugs and iron magnetic nanoparticles, and be modified by functional groups. This system can not only diagnose the tumor by MRI but also release the drugs by a targeted and controlled manner, which make them as a multi-functional, efficient, therapy platform.

本项目拟用"模板浇铸法"组装表面多孔、结构疏松、尺寸在100-500 nm的明胶粒子，这种特殊的结构能够极大地的实现对药物的高效负载，摆脱传统方法所必需使用有机溶剂、表面活性剂、昂贵设备等不利条件，实现一种简单、快速、廉价、绿色环保组装明胶粒子的方法，并对其物理化学性质进行深入的研究，在此基础上将抗癌药物及铁磁性纳米粒子引入到明胶纳米粒子，并进一步对其表面进行功能化修饰，利用抗癌药物及铁磁性纳米粒子的性质对小鼠肿瘤进行磁共振成像及定向可控性给药，实现多功能化抗癌纳米药物的组装。

明胶作为自然界中分比较广泛的一种生物材料，由于其具有可降解性、低生物毒性、优良的生物兼容性以及非免疫原性等优点，已经广泛地应用到药物释放、组织设计与修复、晶体生长等方面。发展绿色环保基于明胶材料制备具有多孔结构的颗粒是近年来微纳米药物载体研发领域的热点之一。本项目首先利用共沉淀法，在明胶分子的介导下通过改变溶剂体系、温度或反应物浓度可控制备了稳定、具有多孔结构的球霰石型碳酸钙微纳米颗粒。进一步以其为模板，借助明胶“模板浇铸法”或有机硅烷“溶胶-凝胶”反应，除去模板后得到具有多孔结构的明胶微纳米凝胶或具有多室结构的介孔二氧化硅微纳米药物载体。通过负载典型抗癌药物分子、选择性识别分子或功能性纳米颗粒，开展了上述具有多孔结构的微纳米药物载体在抗肿瘤方面的应用研究。主要结果如下：1）在明胶的介导下，于乙二醇/水反应体系中，利用共沉淀法可控制备了最小尺寸为230 nm的多孔球霰石型碳酸钙纳米颗粒。此颗粒能在水溶液中稳定存在且具有大比表面积；2）通过改变温度、反应物浓度或明胶比例等成功地调控了明胶掺杂碳酸钙纳颗粒的大小及晶型；3）引入抗癌药物（阿霉素）以及靶向分子（叶酸）后，明胶掺杂碳酸钙颗粒对表达叶酸受体的癌细胞具有靶向性，在细胞内可实现pH响应性药物释放，具有较好的抗肿瘤活性；4）以上述碳酸钙为模板通过“溶胶-凝胶”反应成功地制备了明胶掺杂的介孔二氧化硅微纳米颗粒，利用明胶溶解度对温度的响应性调控介孔二氧化硅的分解速度。负载抗癌药物后可实现细胞内可控pH响应性释放，对肿瘤细胞具有较好的杀伤效果；5）以碳酸钙颗粒为模板通过“模板浇铸法”成功地制备了具有多孔结构的明胶微纳米凝胶，并将多种功能化的纳米颗粒引入到明胶颗粒内部，赋予明胶微纳米颗粒多功能性。本方法被证明是一种绿色环保、成本低廉、方法简单制备多孔微纳米药物载体的途径之一。