多不饱和脂肪酸通过mTOR信号通路影响子宫内膜癌发生发展

The decreased proportion to n-3/n-6 polyunsatuated fatty acids(PUFAs) is a main cause of obseity and endometrial carcinoma tumorigenesis.But the molecular mechanisms underlying this ps process is largely unknown. Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a key regulator of cell proliferatio. Over-activation of mTOR occurs in most of cancers including endometrial cancer. In our priliminary study we found that n-6 PUFA effectively activated mTOR in endometrial cancer cells, while n-3 PUFA inhibited various stimulus induced mTOR activation, which suggested that PUFAs may target mTOR compounds via a novel mechanism. Using endometrial cancer cell lines and fat transgenic SCID mice as models, and specimen of patients with endometrial carcinom, this project aims to confirm that n-6 PUFAs or n-3 PUFAs promote or suppress tumorigenesis of endometrial carcinoma via activating blocking mTOR signaling. Moreover, the molecular mechanisms underlying this process will also be explored. This study will establish that endometrial carcinogenesis can be caused by inbalance of dietary n-3/n-6 PUFAs, and provide a novel mechanism for mTOR regulation and pathogenesis of endometrial carcinoma.

n-3/n-6多不饱和脂肪酸(PUFAs)在膳食和机体代谢中的比例减少是引起肥胖与子宫内膜癌发生的重要原因，但其机制尚未阐明。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是促进细胞生长增殖的中心信号分子并在多数肿瘤包括子宫内膜癌中过度激活。我们在前期研究中发现子宫内膜癌细胞中n-6 PUFA是mTOR的强活化因子，而n-3PUFA可抑制mTOR活化，PUFAs可能以新机制直接靶向mTOR复合物。本项目拟通过子宫内膜癌细胞与fat-1转基因SCID小鼠，结合人子宫内膜癌病例标本，从分子、细胞与整体水平证实n-6PUFAs通过激活mTOR、n-3 PUFAs通过抑制mTOR分别促进或抑制子宫内膜癌的发生与进展，并探讨其激活或抑制制mTOR的分子机制。本研究将为膳食n-3/n-6 PUFAs不平衡引发子宫内膜癌的提供理论依据，为子宫内膜癌的发病机理与mTOR调节机制提供新内容。

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，肥胖是引起子宫内膜癌的重要风险因素。脂肪酸摄入不平衡是形成肥胖的主要原因之一，目前认为n-3与n-6多不饱和脂肪酸的比例（n-3/ n-6 PUFAs）减少在其中起着关键的作用。尽管越来越多的研究证实n-3/n-6 PUFAs与雌激素相关肿瘤的发生发展关系密切，但目前尚无n-3/n-6PUFAs影响子宫内膜癌及其分子机制的报道。本项目利用子宫内膜癌细胞与Fat-1转基因(可将内源性n-6 PUFAs转化为n-3 PUFAs)的SCID小鼠为模型，结合人子宫内膜癌病例标本，从分子、细胞与整体水平探讨了n-3/n-6PUFAs影响子宫内膜癌的细胞与分子机制。我们发现：(1)外源加入的n-3 PUFA(如DHA)可有效抑制子宫内膜细胞在体外及其移植瘤的生长。DHA可剂量依赖地抑制三种子宫内膜癌细胞系(HEC-1-A、 HEC-1-B和 RL95-2)在体外的生长与增殖，高n-3PUFA饮食可显著抑制这些细胞在裸鼠移植瘤的生长，促进化疗药物顺铂的肿瘤抑制效果。(2) Fat-1转基因产生的内源性n-3 PUFA可有效抑制子宫内膜细胞在体外及其移植瘤的生长。子宫内膜癌细胞转染Fat-1基因后，其体外生长与增殖速度显著受到抑制，这些子宫内膜癌细胞在过表达Fat-1基因的免疫缺陷鼠(Fat-1/SCID)体内的生长也被完全抑制。(3) n-3 PUFAs可抑制子宫内膜癌细胞的迁移。无论是外源加内或转入Fat-1基因，子宫内膜癌细胞在体外的迁移能力受到明显抑制。(4) n-3 PUFAs可促进子宫内膜癌细胞凋亡。外源加内DHA或转入Fat-1基因后，子宫内膜癌细胞在体外或裸鼠移植瘤中的凋亡增加。(5) n-3 PUFAs可抑制子宫内膜癌细胞中mTORC1/2信号通路。mTOR信号在子宫内膜癌发生发展中起重要作用，是治疗子宫内膜癌的靶点之一。在体外培养的子宫内膜癌细胞或裸鼠移植瘤中加入DHA或转入Fat-1基因后， 其mTORC1/2信号受到抑制。(6)高n-3 PUFA饮食可显著抑制雌激素过度刺激引起的小鼠子宫内膜肥大，提示n-3 PUFAs可能抑制子宫内膜癌的发生。本研究为n-3 PUFAs用于防治子宫内膜癌提供了重要的临床前实验证据，并揭示子宫内膜癌中mTORC1/2信号是n-3 PUFA作用的重要靶点。