胰岛素信号转导系统基因变异与寒地居民2型糖尿病易感性的分子流行病学研究

2型糖尿病的防治工作始终是我国慢性病防治工作的重心之一，揭示其病因和发病机制对2型糖尿病高危人群筛查、个体化治疗有重大意义。课题组在完成东北地区糖尿病流行病学调查和相关因素分析以及单基因变异与2型糖尿病易感性的关联研究基础上，继续大样本人群研究，把研究的目标定位于胰岛素信号转导系统，选择与其相关的15个基因，应用单碱基延伸微测序技术检测其SNPs，同时进一步调查挖掘寒地居民2型糖尿病可干预的环境危险因素，通过流行病学的病例对照方法，研究病例组和对照组基因型频率、等位基因频率的差异，并进一步分析基因变异与受试人群临床表型的关系，寻找2型糖尿病的易感基因组合及其参与疾病发生的环节，探讨基因-基因、基因-环境之间的交互作用，为更好地防治寒地居民2型糖尿病提供理论依据。

2型糖尿病具有多基因参与发病的特点，其风险基因存在人群差异，为进一步探讨寒地汉族人群2型糖尿病的病因，我们在国家自然科学基金面上项目（胰岛素信号转导系统基因变异与寒地居民2型糖尿病易感性的分子流行病学研究）的资助下，通过病例对照的方法，验证了从GWAS方法筛选出的24个T2DM相关基因及其上的SNP位点与中国人群发病风险的关系。研究发现GLIS3rs7041847， KCNK16rs1535500， MAEArs6815464 ，SGCG rs9552911，WWOX rs17797882，UBE2E2 rs7612463，MAP4K4 rs2236935， ANK1 rs515071、 rs516946，miRNA-124a rs531564，rs895819，Gas6 rs8191974，Ap3s2 rs2028299，ADIPOQ rs3774261，MRF2/ARID5B rs10740055 、rs10761600，BCAR1 rs7202877，HNF4A rs4812829， TCF2 rs752010、rs4430796 、 rs7501939与2型糖尿病发病风险相关;而本实验研究的包括ZMIZ1 rs12571751，PEPD rs3786897等在内的其它位点与2型糖尿病发病风险均无关;本研究还进一步分析了基因变异与受试人群临床表型的关系，发现WWOX rs17797882 、PEPD rs3786897和MAEA rs6815464等多个基因的相关SNP位点分别与HOMA-β、Homa-IR 、BMI、血压血脂血糖等水平变化相关。同时我们对之前在东亚人群GWAS研究所做的meta分析中发现的8个2型糖尿病相关位点进行了遗传风险评分，分析不同基因位点间的交互作用与中国人群2型糖尿病的关系，发现多个基因相互作用后协同参与2型糖尿病的发生，并且多个基因与2型糖尿病的相关性有别于其他人群，即使风险性相同，其参与2型糖尿病发生的机制也存在明显差异。所以本研究在探讨2型糖尿病的病因及机制 ，为筛查2型糖尿病的易感人群和有针对性的开展防制工作提供了科学依据，为易感2型糖尿病的寒地人群的个体化预防和2型糖尿病人的临床治疗提供了依据，有利于达到更好的防治效果。