染色体10q23.33区域遗传变异与2型糖尿病易感性的分子流行病学研究

来自欧美人群的全基因组关联研究（GWAS）发现第十号染色体Chr10q23.33 区域3个单核苷酸多态性（SNPs）与高加索人2型糖尿病存在显著关联，随后在包括中国人群在内的亚洲人群中得到部分证实，但并非完全一致，而且至今对该区域尚未进行精细作图（fine-mapping）以明确潜在致病位点及生物学功能。此外，这一基因区域SNPs频率在中国人群与高加索人之间存在着显著差异。本课题拟采用两阶段分子流行病学病例对照研究设计，第一阶段筛选与中国汉族人群2型糖尿病易感性显著相关的单核苷酸多态性，并在第二阶段病例对照研究中进行验证，同时分析该区域联合基因型与肥胖、胰岛素抵抗指数等表型之间的关系，以确定该区域2型糖尿病致病SNPs位点，探讨易感SNPs位点之间以及与相关环境因素的交互作用，在此基础上深入研究易感SNPs的生物学功能。

本研究采用“精细作图”策略和两阶段病例对照研究设计，以2925例2型糖尿病病例和3281例对照为研究对象，在中国汉族人群中系统探讨了染色体10q23.33区域IDE-KIF11-HHEX 位点遗传变异与2型糖尿病发病风险之间的关联。结果表明IDE-KIF11-HHEX区域基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病危险性显著相关，单核苷酸多态性位点（SNP）rs7923837是此区域与2型糖尿病发病风险效应最强的位点，SNP rs1111875是此区域另一对2型糖尿病发病危险具有相对独立效应的位点，两位点的联合作用显著增加2型糖尿病发病危险。.本研究还结合国际最新2型糖尿病全基因组关联研究（GWAS）结果进行了拓展研究，采用两阶段病例-对照研究设计，在相对较大的中国汉族人群中（合计6206例），首次系统地对目前国际上GWAS报道的2型糖尿病的相关SNPs进行系统验证研究。结果表明，在位于34个基因区域的45个SNPs中，7个基因的12个SNPs与中国人群2型糖尿病易感性显著相关，分别为CDKAL1基因区域的rs7756992、 rs6931514、 rs4712524、rs4712523，VEGFA基因区域的rs9472138，SLC30A8基因区域的rs13266634，CDKN2A/2B基因区域的rs10811661，KCNQ1基因区域的rs2237897、rs2237892、rs2237895，CENTD2基因区域的rs1552224，FTO基因区域的rs8050136。.本研究发现，基因-基因、基因-环境对2型糖尿病的发病风险具有联合效应。携带12个及以上危险等位基因数的个体较携带0-5个危险等位基因数的个体发生2型糖尿病的风险增加268%；加上环境因素（超重/肥胖），携带13个及以上危险因素的个体发生2型糖尿病的风险是携带0-7个危险因素的个体的8.32倍。.研究发现运用遗传信息可增加对2型糖尿病发病风险的预测能力。8个基因的9个SNPs加权遗传分值预测2型糖尿病的受试者工作曲线下面积（AUC）为0.60 (95%CI: 0.58-0.62)；临床特征年龄和BMI的AUC为0.76 (95%CI: 0.74-0.77)，加上遗传信息后AUC增加到0.78 (95%CI: 0.77-0.79)，差异有统计学意义（P < 0.0001)。