人胎膜皮质醇再生对赖氨酰氧化酶表达影响的研究

Our previous studies have demonstrated that human fetal membranes express a large amount of 11beta-HSD1 which regenerates biological active cortisol at the end of gestation. Cortisol derived from this source exert feedforward induction of 11beta-HSD1 and prostaglandin synthesizing enzymes in the fetal membranes. Prostaglandin E2 derived from this positive feedback loop have been suggested to play an anti-tocolytic role in parturition. However whether this positive feedback loop plays other prominent roles in the fetal membranes is not known. Premature rupture of the fetal membranes (PROM) is one of the major cause of preterm labor and the mechanism underlying PROM is not very well understood. .Lysyl oxidase catalyzes the reactions that cross-link collagens thus stabilizing and strengthening the membranes. Lysyl oxidase is expressed in a variety of cells in the fetal membranes. Our preliminary study has shown that both cortisol and prostaglandin E2 inhibit lysyl oxidase expression in the amnion fibrobloasts, an important source of cortisol, prostaglandin E2 as well as collagen and lysyl oxidase in the fetal membranes. These findings are important original discovery of the novel role of this positive feedback loop of cortisol regeneration and prostaglandin E2 production in the fetal membranes. In this proposed study we will further investigate the effects of 11b-HSD1, cortisol and prostaglandin E2 on the expression of lysyl oxidase in the fetal membranes. The successful carry-out of this study will unveil the novel mechanism underlying PROM, which would implicate in the prevention of PROM and preterm labor.

胎膜早破是导致早产的重要原因，但发生机制目前尚未完全阐明。我们以往发现妊娠晚期胎膜表达大量再生皮质醇的酶11b-HSD1，由此产生的皮质醇对胎膜11b-HSD1和前列腺素E2的合成都具有促进作用，从而形成胎膜糖皮质激素和前列腺素生成的正反馈机制，此正反馈机制是否还具有其它重要功能目前还不清楚。赖氨酰氧化酶是交联胶原蛋白抵抗胶原酶水解从而维持胎膜韧性的重要分子，胎膜的多种细胞都表达赖氨酰氧化酶，而且随孕期显著下降，我们认为此下降很可能与胎膜糖皮质激素和前列腺素生成的正反馈机制有关。我们预实验发现皮质醇和前列腺素E2对人羊膜成纤维细胞赖氨酰氧化酶的表达都有抑制作用，说明此设想基本成立。本课题我们将深入研究11b-HSD1、皮质醇和前列腺素E2在调控胎膜赖氨酰氧化酶表达中的相互关系，此原创性研究可以帮助我们从全新的视角诠释妊娠晚期胎膜皮质醇-前列腺素生成正反馈机制的生理意义和胎膜早破的机制。

早产是导致新生儿死亡的首要原因，其中胎膜破裂是早产的主要诱发原因之一。胎膜破裂起始原因目前尚不清楚，申请人在以往工作中发现胎膜存在糖皮质激素再生的正反馈环路，由此正反馈环路再生的糖皮质激素对胎膜前列腺素E2（PGE2）的合成具有反常的促进作用，但此正反馈环路是否在胎膜还有其它作用尚不清楚。该课题发现由此正反馈环路产生糖皮质激素对胶原蛋白的交联酶赖氨酰氧化酶LOX具有剂量依赖性抑制作用，并探讨了此抑制作用的分子机制。发现尽管PGE2也对LOX具有抑制作用，但糖皮质激素对LOX的抑制作用更强。虽然糖皮质激素对PGE2合成具有促进作用，但糖皮质激素对LOX表达的抑制作用不是通过PGE2间接实现的，能够阻断PGE2抑制作用的前列腺素EP2/EP4受体抑制剂和受体偶联的信号转导抑制剂均不能阻断糖皮质激素对LOX的抑制作用。进一步的研究发现，糖皮质激素对LOX的抑制作用是通过糖皮质激素受体与LOX基因启动子上糖皮质激素反应元件结合直接实现的。由于交联的胶原蛋白是维持胎膜韧性的关键因素，由糖皮质激素正反馈环路产生的糖皮质激素对LOX表达的抑制作用将导致胎膜胶原蛋白的解交联，从而使其韧性降低，容易破裂，因此我们发现的胎膜糖皮质激素再生导致的LOX表达抑制可能与胎膜破裂和分娩发动有关。我们进一步检测了分娩发动中胎膜上述基因的变化，发现分娩发动中的确存在糖皮质激素再生增加和LOX表达降低的现象。此研究进一步诠释胎膜糖皮质激素再生正反馈环路的生理和临床意义，对解析胎膜破裂的原因具有重要的临床意义。此研究在Endocrinology 、Mol Cell Endocrinol和Placenta 杂志发表论文三篇。