新型双配基AChE抑制剂的结构、性质和效应的关系

Aβ在AD病理过程中起关键作用，AChE是诱导Aβ聚集的最重要分子伴侣之一，作用于AChE催化位点和PAS的新型AChE抑制剂能改善AD症状和延缓Aβ沉积引起的病理过程。本课题以原创Bis-(-)-MEP为探药开展其结构、化学生物学性质和效应关系的研究，内容包括（1）采用双配基策略的计算机辅助药物设计，根据结构和活性的关系验证、建立、优化分子对接（molecular docking）模型，并进行体内过程/毒性（ADME/T）的预测。（2）化学生物学性质包括AChE/BChE酶动力学和选择性；AChE诱导Aβ聚集的化学特征。（3）对nAChR的变构调节作用。（4）采用高内涵技术观察 mAPP N2a细胞和原代神经细胞上产生的细胞生物学效应。研究成果将有助于解析Bis-(-)-MEP结构-性质-效应关系，深入理解AChE诱导Aβ聚集的生物学意义和AD病理过程干预的化学基础。