吲哚苯环区域4-7号位的选择性官能团化反应

As an important intermediate in organic synthesis, indole and its derivatives are widely present in natural products and pharmaceutically active molecules. Due to the significant physiological activity of its structures, it becomes an important precursor of design and development of new drugs. In recent years, many methods have been developed in transition-metal-catalyzed C-H functionalization of indoles. Among them, most of known methods are focused on selective functionalization of indole at C2 and C3 positions. The research project will solve the problem that how to functionalize indole at C4 and C7 positions with high selectivity. By installing a directing group at C1 or C3 position, the C-H activation can occur at indole C4-C7 positions with high selectivity in the presence of transition-metal catalysis. The directing group should be easy to introduce and removal from the substrates and low cost. Through the above research, the establishment of an efficient way to construct chemical bonds at indole C4-C7 positions, provide important tools for indole alkaloid synthesis and modification.

吲哚及其衍生物广泛存在于天然产物和药物活性分子中，是重要的有机合成中间体，由于其结构所具有显著的生理活性，其成为新药设计研发的重要前体。近年来, 利用过渡金属催化的碳氢官能团化反应来进行吲哚骨架的修饰受到化学家们的广泛关注。其中，对于吲哚的2,3号位进行官能团化的研究，发展已经成熟，有大量文献报导。本研究项目将要解决的难题是如何高选择性的实现吲哚苯环区域4-7号位的官能团化。我利用的策略是在比较活泼的吲哚1，3号位引入基团，通过中程或远程导向，在过渡金属催化剂作用下，控制吲哚苯环区域4-7号位的选择性。所开发的导向基团，具有易引入、易脱除，且价格便宜等优点。通过以上研究，建立高效的在吲哚4-7号位选择性的构建化学键的手段，为吲哚类生物碱的合成及修饰提供重要的合成方法。

吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体，也是新药设计研发的重要前体。在不少复杂的吲哚分子合成中，如何在其苯环区域4-7号位构建化学键是一个共性的关键步骤。常见的策略是预先将卤素安装在苯环区域作为偶联位点。利用碳氢官能团化策略，对吲哚2,3号位进行修饰的方法已经很成熟。吲哚苯环区域4-7号位属于非传统反应位点，该区域碳氢官能团化反应鲜有报导，主要原因在于：1）吲哚4-7号位的反应活性比2,3号位要低，优先选择困难；2）4-7号位的键能相差不大，精准控制困难。实现吲哚苯环区域各个位点的精准官能团化，有望为吲哚类天然生物碱和药物的合成提供新的手段。.在该项目资助下，申请人成功开发了吲哚苯环区域4-7号位精准官能团化反应工具箱，特别是在合成芳基吲哚时，不需要预先向吲哚骨架引入任何卤素原子，就能精准的将芳基装在吲哚环上的任何一个想要的位置，大大缩减了合成的步骤。作为代表性工作，申请人发现了一类无金属参与，利用配位导向基实现吲哚苯环区域精准碳氢硼化。其策略是使用非常廉价、易得的三溴化硼作为硼源与导向基团配位，在无需金属参与的条件下实现相关转化。研究发现在吲哚氮原子上安装叔丁酰基，可实现吲哚7号位精准硼化；在吲哚的3号位安装叔丁酰基，可实现吲哚的4号位硼化。该策略具有良好的普适性，可用于普通芳环邻位碳氢硼化。与Kendall N. Houk教授合作，结合理论计算，发现三溴化硼具有双重角色：既作为反应原料又是催化剂。该发现不仅为碳硼键的构建、天然产物及药物分子的合成提供了新的手段，而且简化了反应用料，降低了反应成本，避免了在药物合成中重金属残留等问题，具有重要的合成化学价值和良好的工业应用前景。该成果“Metal-Free Directed sp2-C-H Borylation”，近期发表在Nature (2019, 575, 336.) 上。