铜催化炔烃高区域选择性1,1-双官能团化反应研究

Difunctionalization of alkynes has attracted considerable attention as a convenient technique for the synthesis of bioactive natural products and pharmaceuticals in organic synthesis. Whereas significant advances have been made in 1,2-difunctionalization of alkynes, 1,1-difunctionalization with the formation of two different C–X (X = C, N, F, etc.) bonds at the terminal carbon atom of alkynes is difficult and remains an unmet challenge. Therefore, the development of a highly efficient method for regioselective transition-metal-catalyzed three-component 1,1-difunctionalization of alkynes with two different coupling partners would be highly desirable. In this project, we will try to realize regioselective copper–catalyzed three-component 1,1-dicarbofunctionalization, 1,1-carboamination and 1,1-carbofluorination of alkynes via inexpensive copper–catalyzed 1,1-carbocupration reaction of alkynes with α-haloamides through the formation of 1,1-carbocupration intermediate, which reacted with carbonation, amination and fluorination reagent in the presence of suitable ligands, additives and solvents. With this method, complex and important (E)-β-substituted-β,γ-unsaturated amides could be constructed in a single step from various simple alkynes. This methods is significantly important, which will break through the regioselectivity of traditional alkynes 1,2-difunctionalization and lay a solid foundation for transition-metal-catalyzed 1,1-difunctionalization.

炔烃双官能团化反应可以便捷的合成具有生物活性的天然产物及医药中间体，在有机合成中引起了广泛关注。在这一领域，炔烃1,2-双官能团化已取得明显进步，但在端炔碳原子同时形成两个不同C–X (X = C, N, F等)键的1,1-双官能团化仍然非常困难且极具挑战性。因此，发展高效的过渡金属催化炔烃与两个不同偶联试剂间的三组分区域选择性1,1-双官能团化方法令人期待。本项目拟选择适当的配体、添加剂及溶剂，利用廉价铜催化α-卤代酰胺与端炔反应生成的1,1-碳铜化中间体分别与碳化、胺化及氟化试剂反应，实现铜催化三组分炔烃区域选择性1,1-双碳化、1,1-碳化胺化和1,1-碳化氟化反应，由简单炔烃一步合成复杂且重要的(E)-β-取代-β,γ-不饱和酰胺类化合物。该方法将突破传统炔烃1,2-双官能团化的区域选择性，为过渡金属催化炔烃1,1-双官能团化奠定基础，是非常值得探索的重要课题。

近年来，炔烃双官能团化反应可以便捷的合成具有生物活性的天然产物及医药中间体，在有机合成中引起了广泛关注。在这一领域，炔烃1,2-双官能团化总是占据主要位置。相比之下，1,1-双官能团化仍然非常困难，且极具挑战性。因此，发展高效的过渡金属催化的一锅三组分区域选择性炔烃1,1-双官能团化方法令人期待。本项目围绕铜催化炔烃高区域选择性1,1-双官能团化反应开展研究。用可移除的双齿8-氨基喹啉辅助基，我们成功实现了区域选择性和立体选择性铜催化炔烃、α-卤代乙酰胺与芳硼酸的三组分1,1-芳化烷基化反应，铜催化炔烃1,1-炔化烷基化反应，以及无配体铜催化炔烃1,1-烷基化单氟烷基化反应。机理研究表明，该类反应涉及铜催化的Sonogashira偶联反应和联烯酰胺顺式-碳铜化过程。在此基础之上，初步实现了铜催化炔烃1,1-碳化胺化反应。同时，利用这种通过联烯实现炔烃1,1-双官能团化的策略，本项目也发展了铜催化炔烃、重氮乙酸乙酯与芳硼酸的1,1-芳化烷基化反应，以及铜催化炔烃、重氮乙酸乙酯与2-氟-1,3-二羰基化合物的1,1-烷基化单氟烷基化反应。上述反应为由简单炔烃一步快速制备复杂且重要的(E)-β-取代-β,γ-不饱和酰胺或酯类化合物提供了实用且高效的合成方法。同时，本项目的研究也为进一步设计新的过渡金属催化分子间炔烃1,1-双官能团化提供了理论支持。