抗癌药物Sorafenib下调AIB1的分子机制及其生物学效应

Sorafenib is a multi-tyrosine kinase inhibitor. So far it is widely used in hepatocellular cancer therapy and has been demonstrated to be one of the most effective anti-HCC molecular targeted drugs.However, its molecular mechanism is still unknown. Here,we report that Sorafenib downregulated protein levels of AIB1, which is a transcription coactivator and play important role in the progression of HCC. Overexpression of AIB1 decreased cell mortality induced by Sorafenib, indicating that Sorafenib by downregulating AIB1 protein expression in the cancer cells. To test this possibility, firstly, we will further dissect the molecular mechanisms how Sorafenib downregulates AIB1 protein levels; secondly, we will study the molecular mechanism by which AIB1 overexpression impairs HCC mortality induced by Sorafenib; thirdly, we will determine the effect of Sorafenib on the progression of DEN-induced liver cancer in AIB1 transgenic mice. Based on the results, we will shed light on molecular mechanism of the anti-tumor effect of Sorafenib by downreguating AIB1 protein in HCC cells.

抗癌药物Sorafenib是一种多激酶抑制剂，它是到目前为止唯一的一种可以较为有效地治疗或是缓解肝细胞癌的分子靶向药物，但Sorafenib抗肝癌的具体分子机制仍不清楚。最近我们发现Sorafenib可以显著下调在肝癌发展中起重要促进作用的转录辅激活因子AIB1蛋白的表达；过表达AIB1可以削弱Sorafenib对肝癌细胞存活的抑制作用，提示Sorafenib可能通过下调AIB1蛋白的表达来发挥其抗肝癌生物学效应。在本项目中我们将验证这一可能，并研究其分子机制。我们拟首先研究Sorafenib下调AIB1蛋白表达的分子机制；其次研究过表达AIB1削弱Sorafenib对肝癌细胞存活抑制作用的分子机制；接着利用肝脏特异性AIB1转基因小鼠来研究肝脏中过表达AIB1对Sorafenib抗肝癌效应的影响；最后综合以上研究结果揭示Sorafenib通过下调AIB1发挥其抗肝癌效应这一新的分子机制。

Sorafenib是一种口服的多激酶抑制剂，它给临床上治疗晚期肝细胞癌领域带来了主要的突破性进展。然而在肝细胞癌中，Sorafenib发挥其抗肿瘤效应的分子机制并不是十分清楚。在肝细胞癌组织中AIB1被发现频繁的高表达，并且过表达的AIB1可以促进肝细胞癌的发展进程。在这里，我们研究调查了在肝细胞癌中Sorafenib对AIB1蛋白表达的影响以及调控的分子机制；与此同时我们也研究了AIB1在Sorafenib发挥抗肿瘤效应中所介导的作用。.我们的研究表明在肝细胞癌细胞系中Sorafenib可以剂量和时间依赖式的抑制AIB1蛋白的表达。进一步研究结果显示，Sorafenib并不能减少AIB1 mRNA表达水平，也不能加速AIB1蛋白的降解，但却可以显著的抑制AIB1蛋白质的翻译过程。与此同时我们的研究也表明Sorafenib对AIB1蛋白质翻译的抑制至少部分是通过其对eIF4E和mTOR/p70S6K/RP-S6信号通路抑制来实现的。在肝细胞癌细胞中过表达AIB1可以显著减少Sorafenib所诱导的细胞凋亡；而下调AIB1则可以促进Sorafenib所诱导的细胞凋亡。这说明Sorafenib诱导的AIB1蛋白下调可能参与到Sorafenib的促凋亡作用中。另外，我们的研究同时表明AIB1可以通过影响Sorafenib所诱导的活性氧产生进而对Sorafenib的促凋亡作用进行调控。在裸鼠成瘤模型中研究表明，在肝细胞癌肿瘤组织中Sorafenib仍然可以显著抑制AIB1蛋白表达，并且下调AIB1可以显著的增加肿瘤对Sorafenib的敏感性。.总之，我们的研究表明在肝细胞癌中AIB1是Sorafenib发挥抗肿瘤作用的下游介导者。我们的工作将为临床上肝细胞癌的个体化治疗和药物合并治疗提供重要的理论依据。