抗癌药物sorafenib对小鼠肝实质细胞EMT过程的影响

TGF-b是目前已知最重要的促肝纤维化因子。肝实质细胞在受到损伤和炎症时分泌TGF-b，刺激并活化肝星状细胞。同时TGF-b信号诱导肝实质细胞发生EMT，进而形成活化的肌成纤维细胞，增加胶原等胞外基质的合成，从而促进纤维化疾病发生。因此，针对TGF-b信号的治疗策略为最终防治肝纤维化提供了可能。我们在前期研究工作的基础上，通过筛选几十种临床应用的小分子药物，我们发现sorafenib显著抑制TGF-b信号，并且抑制TGF-b诱导的肝实质细胞EMT过程。在本项目中，我们将着重研究sorafenib对小鼠肝实质细胞EMT过程的影响，阐释sorafenib抑制TGF-b信号的分子机制，探索sorafenib治疗肝纤维化的可行性和有效性。这些工作将为该药最终用于肝纤维化的临床治疗提供理论和实验上的依据。

TGF-beta信号是目前已知最重要的促肝纤维化因子。肝实质细胞在受到损伤和炎症时分泌TGF-beta，刺激并活化肝星状细胞。同时，TGF-beta信号诱导肝实质细胞发生上皮--间质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），进而形成活化的肌成纤维细胞，增加胶原等胞外基质的合成，从而促进纤维化疾病发生。因此，针对TGF-beta信号的治疗策略为最终防治肝纤维化提供了可能。我们在前期研究工作的基础上，通过筛选几十种临床应用的小分子药物，我们发现sorafenib（中文名称“索拉非尼”）显著抑制TGF-beta信号。通过本项目的研究，我们发现sorafenib不但能够抑制TGF-beta诱导的肝实质细胞EMT和细胞凋亡，而且还能有效抑制成纤维细胞的活化、增殖和胶原合成。我们通过小鼠动物模型的体内研究进一步证实，sorafenib有效改善肝纤维化和肺纤维化症状，提示sorafenib可能是一个潜在的抗纤维化药物。此外，我们还对EMT过程中细胞内全基因组的组蛋白修饰进行了ChIP-Seq分析，发现sorafenib显著抑制EMT关键基因的表观遗传学变化，并提出sorafenib可能通过表观遗传学上的分子机制来调控细胞的EMT进程。这些研究工作将有助于阐释sorafenib抑制EMT的分子机制，为该药最终用于纤维化疾病的临床治疗提供理论和实验上的依据。