中药对AOPP通过RAGE及RAGE后信号转导途径诱导足细胞炎症因子表达的影响

晚期氧化蛋白产物（AOPP）是糖尿病肾病（DN）时一类新的强致病因子和晚期糖基化终产物受体（RAGE）的高亲和力配体，DN发展过程中的关键效应细胞足细胞也表达RAGE，但AOPP可否通过RAGE致病及其对足细胞的病理生物学作用均未见报道。我们自主开发治疗DN的中药新药肾康丸（已获国家发明专利）的肾保护作用与AGE/RAGE轴有关。推测：1.AOPP通过RAGE及RAGE后信号转导途径诱导足细胞炎症因子表达而致病；2.肾康丸通过抑制AOPP-RAGE及RAGE后信号转导途径的激活抑制足细胞炎症因子表达而发挥肾保护作用。为检验该推测，本项目拟观察肾康丸干预前后体外培养的小鼠足细胞AOPP与RAGE的亲和力变化及其与AGE-RAGE亲和力的比较，足细胞内信号、炎症因子表达等的变化及其发生的时相、程序、相互关系。证实该推测对发现DN新的发病机制和干预药物、阐明肾康丸的肾保护作用新机制具有重要意义。

本项目研究了AOPP-RAGE及RAGE后信号转导途径对足细胞炎症因子表达的影响，探讨了AOPP-RAGE及RAGE后信号转导途径在DN发病机制中的作用；观察了自主开发研制的中药新药肾康丸对AOPP-RAGE及RAGE后信号转导途径诱导足细胞炎症因子表达的影响，进一步阐明了肾康丸对DN肾保护作用的分子机制；同时就肾康丸中的重要有效成分倍半萜烯内酯类化合物（SLs，小白菊内酯等）及其衍生物对AOPP诱导的足细胞炎症因子表达的影响进行了研究。研究发现：. 1.最近的研究发现，AOPP是RAGE的高亲和力配体，但AOPP是否通过RAGE致病、AOPP对RAGE后信号转导途径的激活作用是否与AGE相同，目前鲜见报道。本项目从AOPP对RAGE及RAGE后信号转导途径的影响的角度，研究了AOPP在DN发生发展过程中的病理生物学作用的分子机制，对发现DN新的发病机制和干预药物具有重要意义。. 2.AOPP在足细胞能否与RAGE结合、AOPP对足细胞的病理生物学作用是什么，目前鲜见报道。本项目从AOPP对足细胞RAGE及RAGE后信号转导途径的影响的角度，研究AOPP对足细胞的病理生物学作用，对进一步阐明DN时足细胞损伤的发生机制具有重要意义。. 3.初步研究结果表明，肾康丸是一种具有抗氧化和抗炎症作用的肾保护剂，其作用可能与AGE/RAGE轴有关，但确切机制尚不十分清楚。本项目通过研究肾康丸对AOPP-RAGE及RAGE后信号转导途径的影响，进一步阐明了其肾保护作用的分子机制，为今后开发拥有自主知识产权的中药新药肾康丸提供了新的理论依据，具有重要的意义。目前正在申报肾康丸的国家新药临床批件。. 4.新的研究表明，炎症在DN的发病机制中具有重要作用，肾康丸中的重要有效成分SLs及其衍生物具有抗炎作用，但其在DN中的作用目前尚未见报道。本项目观察了SLs及其衍生物对AOPP诱导的体外培养足细胞MCP-1表达的影响，发现其能通过抑制IKK/NF-κB途径减少AOPP诱导的足细胞NF-κB激活及随后的MCP-1表达，为应用其防治DN及其他相关的炎症性和免疫性肾脏疾病提供了新的理论依据，有望成为一种新的干预手段。. 本项目完成了研究计划及合同技术指标，达到了预定目标。