高氟暴露对人群生殖内分泌影响及其与性激素调控相关基因的交互作用研究

氟对生殖内分泌功能的影响已经引起广泛关注，但其对生殖功能产生影响的主要环节以及是否存在氟与遗传因素的交互作用等，目前均不清楚。由于体内性激素水平在下丘脑-垂体-性腺轴的不同层面受多种基因调控，因此，氟病区人群内分泌功能的改变是否为环境－基因交互作用的结果，有待深入探讨。本研究拟通过环境流行病学调查，在准确判定不同水氟条件下人群外暴露水平、内暴露水平和健康效应的基础上，首先对病区和对照人群下丘脑-垂体-性腺轴不同层面血清性激素含量进行测定，研究人群生殖内分泌功能与氟暴露的关系；然后通过测定分析人群性激素相关调控基因功能性单核苷酸多态性(SNPs)，探讨性激素相关调控基因功能性SNPs是否影响及如何影响人群生殖功能与氟暴露的关系。最终通过对氟暴露、性激素及基因多态性三者关系的分析，发现对氟暴露敏感的性激素调控基因的易感基因型，阐明氟致机体生殖损伤的遗传"先天性"与环境"后天性"的关系。

通过对不同氟暴露水平下人群生殖内分泌激素及性激素调控相关基因多态性分析，探讨环境氟暴露与基因相互作用对氟病区人群生殖激素的影响。研究于2011~2012年在河南省某县随机选择7个村庄，分别为高氟村，降氟改水村和对照村；整群抽取各村18~48岁女性及18~50岁男性，依居住地区分为高氟组、改水组和对照组，进行问卷调查和生物标志分析。结果发现：①长期饮水氟暴露对人群下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴不同层面激素水平可产生影响。高氟组男性血清促性腺释放激素（GnRH）和睾酮（T）水平明显低于对照组，血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平明显高于对照组和改水组（分别P<0.05）。女性高氟组血清GnRH和E2水平均低于对照组，血清T水平高于对照组（分别P<0.05）；高氟组男性和女性人群血清ABP和SHBG水平均低于对照组（分别P<0.05）；②氟暴露与雌激素受体α（ERα）和卵泡刺激素受体（FSHR）基因多态性之间存在相互作用，可影响人群血清HPG轴各层面激素水平。研究选择ERα和FSHR rs1394205共4个位点对调查对象外周血基因组DNA进行多态性分析。结果显示，无论男女，携带ERα PvuⅡ Pp基因型个体，其血清GnRH、T及E2水平可能更易受氟暴露的影响。高氟组携带ERα PvuⅡ PP基因型，血清HPG轴各激素水平与对照组比较差异无统计学意义（分别P>0.05），提示携带上述几种基因型可能对氟暴露不敏感；同样，高氟组女性除携带PP、xx、C/C和G/G基因型个体血清ABP与对照组差异无统计学意义外，携带其余基因型个体血清ABP水平均低于对照组，提示携带上述4种基因型对氟暴露不敏感；男性携带C/C、A/A，女性携带xx、C/C和G/G等基因型个体，其血清SHBG水平与对照组比较差异无统计学意义（分别P>0.05），提示携带上述几种基因型血清SHBG可能不易受氟作用的影响；③ 4个位点的多态性分析结果显示，对照人群携带不同基因型血清各激素水平及ABP和SHBG差异无统计学意义（分别P>0.05），提示没有氟暴露情况下，单纯基因多态性对血清HPG轴激素及蛋白未产生影响。结论 长期饮水氟暴露可对人群HPG轴相关激素产生影响；氟暴露和ERα及FSHR基因多态性对HPG轴相关激素具有交互作用。