植物木酚素与CYP代谢酶交互作用对男性生殖内分泌功能的影响

植物木酚素是一类与人类生活饮食密切相关的EDCs，普通人群即有较高暴露，由于其结构特殊，常具有较强的内分泌干扰活性，可影响人类和动物的生殖内分泌功能。项目组前期研究发现成年男性对木酚素的代谢具有明显个体差异，而这种差异又和生殖内分泌功能的改变密切相关。而CYP代谢酶是木酚素代谢中关键的酶类，其活性可能与这种个体代谢差异有关。为阐明植物木酚素是否可与其特征性CYP代谢酶产生交互作用，从而影响男性生殖内分泌功能，本研究以具有代谢能力差异的木酚素为目标，筛选其特征性CYP代谢酶亚型，结合拟/抗激素活性评价和猕猴染毒代谢组学研究，确定其特征性CYP代谢酶和内暴露标志物。并以大样本男性不育病例-对照研究为基础，针对上述明确的基因和环境靶标，分析我国成年汉族男性木酚素暴露与CYP代谢酶基因多态性对生殖内分泌功能的交互作用并加以验证，从而为植物木酚素暴露的高危人群筛选和危险度评估提供依据。

植物木酚素是一类与人类生活饮食密切相关的EDCs，普通人群即有较高暴露，由于其结构特殊，常具有较强的内分泌干扰活性，可影响人类和动物的生殖内分泌功能。项目组前期研究发现成年男性对木酚素的代谢具有明显个体差异，而这种差异又和生殖内分泌功能的改变密切相关。而CYP 代谢酶是木酚素代谢中关键的酶类，其活性可能与这种个体代谢差异有关。为阐明植物木酚素是否可与其特征性CYP 代谢酶产生交互作用，从而影响男性生殖内分泌功能，本研究以具有代谢能力差异的木酚素为目标，筛选其特征性CYP 代谢酶亚型，结合拟/抗激素活性评价和猕猴染毒代谢组学研究，确定其特征性CYP 代谢酶和内暴露标志物。并以大样本男性不育病例-对照研究为基础，针对上述明确的基因和环境靶标，分析我国成年汉族男性木酚素暴露与CYP 代谢酶基因多态性对生殖内分泌功能的交互作用并加以验证，从而为植物木酚素暴露的高危人群筛选和危险度评估提供依据。结果显示，DAI-EQU，SEC-END/ENL原形和代谢产物间具有显著的个体代谢能力差异；CYP1A1、CYP2B6为SEC特征性代谢酶；尿液甘氨酸可作为敏感的内暴露标志物；DAI、GEN和SEC的暴露与男性不育显著相关，但模式不同，SEC低代谢率可显著增加风险；SEC的低代谢率与CYP2B6 rs1042389，CYP1A1 rs1048943，NAT2 rs1799931存在交互作用。本项目实施期间在Environ Int，Hum Reprod，Mol Hum Reprod等权威期刊发表SCI论著15篇，获得国家发明专利2项，研发交互作用分析软件1套（GEI），培养研究生4名，国际会议特邀报告1次，海报3次，提供了植物木酚素的危险度评价数据。