CBP/p300调控补体效应物介导Thy-1肾炎GMC凋亡的分子机制

人类系膜增生性肾炎（MsPGN）发病率高，其病理特征是肾小球系膜细胞（GMCs）凋亡、坏死和继发增生，但GMCs凋亡机制并不明了。亚溶解（sublytic）C5b-9是疾病启动原已被确认。我们研究发现，大鼠Thy-1肾炎（MsPGN模型）肾内有GMCs凋亡及sublytic C5b-9沉积。鉴于转录辅激活因子CBP/p300和转录因子IRF-1均是Thy-1肾炎早期和体外sublytic C5b-9刺激上调的共表达基因，另受刺激的GMCs又可诱生促凋亡基因 XAF1。故为探讨sublytic C5b-9上调的CBP/p300直接或乙酰化修饰调控IRF-1介导促GMCs凋亡的XAF1基因启动的作用和机制。本研究拟从体内外探索CBP/p300和IRF-1基因表达或CBP/p300乙酰化IRF-1对XAF1生成的影响。旨在为揭示Thy-1肾炎致病的调控因素并为今后防治人类MsPGN提供新的启示。

人类系膜增生性肾炎（MsPGN）发病率高，其病理特征是肾小球系膜细胞（GMC）凋亡、坏死和继发增生，但GMC凋亡机制并不明了。亚溶解（sublytic）C5b-9是疾病启动原已被确认。我们研究发现，大鼠Thy-1肾炎（MsPGN模型）肾内有GMC凋亡及sublytic C5b-9沉积。鉴于转录辅激活因子CBP/p300和转录因子IRF-1均是Thy-1肾炎早期和体外sublytic C5b-9刺激上调的共表达基因，另受刺激的GMC又可诱生促凋亡基因 XAF1。故为探讨sublytic C5b-9上调的CBP/p300直接或乙酰化修饰调控IRF-1介导促GMC凋亡的XAF1基因启动的作用和机制，本研究从体内外探索CBP/p300和IRF-1基因表达或CBP/p300乙酰化IRF-1对XAF1生成的影响。我们的研究揭示，sublytic C5b-9体外刺激GMC后通过上调p300、IRF-1和XAF1基因的表达诱导GMC凋亡病变，而其中p300可乙酰化修饰IRF-1，增强IRF-1与XAF1基因启动子的结合以及XAF1基因的转录，从而促进GMC凋亡反应。实验还筛查到了转录因子IRF-1在XAF1 基因启动子上的结合元件及IRF-1蛋白的两个乙酰化修饰位点。此外，体内沉默大鼠肾组织中的p300、IRF-1和XAF1基因可抑制Thy-1肾炎大鼠的GMC凋亡和继发的增生病变，并减少其尿蛋白的分泌。上述这些实验结果提示，在大鼠Thy-1肾炎中，sublytic C5b-9刺激GMC后，通过上调p300和IRF-1的表达及p300调控的IRF-1乙酰化，促进了XAF1基因转录和GMC凋亡病变。