红景天苷抑制固有免疫差异性调控动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生的机制研究

Chinese medicine may play a pivotal role in the pathological process of angiogenesis, but the actual mechanism is still unclear. Our preliminary study indicated that differential role of salidroside on pathological angiogenesis in atherosclerosis and cardiac healing by inhibiting monocyte subsets. It is logical to assume that salidroside inhibits innate immunity to regulate angiogenesis by different monocyte subsets in atherosclerosis and cardiac healing. In this study, we will verify differential role of salidroside on pathological angiogenesis in a novel animal model of Apo E-/- mice. Different subpopulations of monocytes are activated by inflammatory factors in atherosclerosis and cardiac repair. We confirm that bone marrow-derived monocytes regulate pathological angiogenesis related to the innate immune system by bone marrow transplantation in mice. The CD115+Ly-6C+ and CD115+Ly-6C- monocytes are separated by MACS technology, and co-culture with endothelial cells and cardiac fibroblasts in the Transwell contact system to investigate inherent mechanism of different monocytes subsets in angiogenesis. The systematic study will contribute to not only clarify the The inner mechanism of pathological angiogenesis at the molecular, cellular and in vivo level, but also provide novel strategies for clinical treatment.

传统中药调控病理性血管新生的作用机制尚未完全阐明。我们前期研究发现，红景天苷抑制单核细胞浸润、差异性调控动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生。我们提出假说：动脉粥样硬化和心肌梗死后疤痕修复过程中不同单核细胞亚群介导的固有免疫调控病理性血管新生，红景天苷通过抑制不同单核细胞亚群在不同病理背景下差异性调控血管新生。我们建立Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化和急性心肌梗死动物双模型，证实红景天苷调控血管新生的病理过程中不同单核细胞亚群浸润；小鼠骨髓移植实验证实骨髓源性单核细胞介导的固有免疫调控血管新生；免疫磁珠分选CD115+Ly-6C+和CD115+Ly-6C-单核细胞，在Transwell系统中分别与内皮细胞和成纤维细胞共培养，探讨不同单核细胞亚群差异性调控血管新生的内在机制。本课题从分子、细胞和个体水平上开展整合性研究，有助于进一步揭示血管新生的病理机制，为临床治疗提供新思路。

治疗性血管新生可以改善心肌梗死后缺血心肌血供，同时可能会促进动脉壁滋养血管新生导致动脉粥样硬化斑块不稳定。传统中药作用于多部位、多靶点，与促血管新生细胞因子相比，具有潜在的优势。因此，对中药促血管新生内在机制进行深入研究，开发安全有效的药物调控血管新生，具有重要的理论价值和现实意义。 . 课题组报道一种新型ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化和心肌梗死双模型的建立，两种病理状态的并存更为接近临床心血管疾病的发病特点，为接下来观察不同病理状态的血管新生创造了良好的实验条件和基础。给予红景天苷（SAL）干预动物双模型，SAL可以促进心肌梗死边缘区血管新生，同时抑制主动脉斑块内血管新生。SAL对血管新生具有双向调节作用，提示传统中药具有多部位、多靶点作用。. SAL可以改善心梗小鼠心功能，增加梗死边缘区巨噬细胞含量；SAL可以抑制心梗小鼠动脉粥样硬化斑块病变进程，降低动脉硬化斑块面积；SAL降低斑块中坏死核心的比例，增加斑块中的胶原含量，提高斑块中血管平滑肌比例，降低斑块中巨噬细胞（尤其是M1型）的含量，进而增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。提示SAL可以抑制固有免疫差异性调控动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生。. SAL促缺血心肌血管新生的作用可能与靶向调控心肌局部肾上腺髓质素（ADM）水平相关；SAL通过调节TNF-α诱导的心肌微血管内皮细胞（CMECs）中MAPKs和NF-κB通路的活化从而减轻了血管炎症，SAL可能具有潜在的抗血管炎症和动脉粥样硬化的治疗作用；SAL抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖，并可能通过维持线粒体动态平衡发挥其治疗作用，以MFN2为靶点调节氧化应激水平。. 本项目从分子、细胞和个体水平上开展整合性研究，深入探讨红景天苷抑制固有免疫差异性调控动脉粥样硬化和缺血心肌中病理性血管新生的内在机制，相关结果有助于进一步揭示血管新生的病理生理机制，为中西医结合治疗冠心病提供有意义的靶点。