肿瘤源性免疫球蛋白G调控天然免疫Toll样受体信号通路在宫颈癌转移中的作用及机制研究

Tumor cells have been found to express immunoglobulin G (IgG), but the exact functions and underlying mechanisms of tumor-derived IgG remain elusive. Our previous results demonstrated that tumor-derived IgG promoted cervical cancer cell migration and the production of proinflammatory cytokine including TNF-α, IL-6, and IL-1β via TLR4/2-dependent pathways in cervical cancer cells. Furthermore, we confirmed that IL-6 and IL-1β enhanced HeLa cell migration respectively. Based on the above findings, we hypothesize that tumor-derived IgG promotes cervical cancer metastasis by positively regulating MyD88-dependent TLR signaling pathways. To test the hypothesis, we will investigate how tumor-derived IgG regulates MyD88-dependent TLR signaling pathways in vitro and in vivo using molecular biology techniques, nude mouse tumorigenicity assay and so on. We will also study effects of tumor-derived IgG on cervical cancer metastasis and the role of MyD88-dependent TLR signaling pathways in the above biological process. On the one hand, our study will clarify how tumor-derived IgG has an effect on cervical cancer metastasis, on the other hand, our study will provide a new target for diagnosis and control of inflammation mediated cancers, including cervical cancer.

肿瘤细胞已被证实能够表达免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），但其确切功能和暗含的机制目前尚不清楚。本项目前期研究发现，肿瘤源性IgG促进宫颈癌细胞迁移，它可通过MyD88依赖的天然免疫TLR4和TLR2信号通路促进宫颈癌细胞释放炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β。进一步实验证实TNF-α和IL-6能够促进宫颈癌HeLa细胞迁移。据此，我们推断“IgG通过正性调控天然免疫MyD88依赖的TLRs信号通路促进宫颈癌转移”。本项目将采用分子生物学技术、裸鼠成瘤等手段从体外和体内两方面探讨IgG调控MyD88依赖的TLRs信号通路的机制、IgG对宫颈癌转移的影响及MyD88依赖的TLRs信号通路在其中的角色。这些研究的开展一方面将阐明IgG影响宫颈癌转移的作用机制，另一方面也为包括宫颈癌在内的炎症介导的癌症诊断和防治提供一个新的靶点。

肿瘤细胞已被证实能够表达免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），但其确切功能和暗含的机制尚不清楚。本项目采用分子生物学技术、裸鼠成瘤等手段从体外和体内两方面开展了以下研究内容：（1）分析不同TLRs配体包括Pam3CSK4（TLR1/2配体）和LPS（TLR4配体)诱导宫颈癌细胞中IgG表达的动力学变化；（2）探讨肿瘤源性IgG调控天然免疫MyD88依赖的TLR2/4信号通路的机制；（3）研究肿瘤源性IgG对宫颈癌转移的影响及天然免疫TLR2/4信号通路在其中的角色；（4）通过动物实验探讨肿瘤源性IgG是否通过调控TLR2/4信号通路影响宫颈癌的转移；（5）通过对人体子宫颈正常组织和癌组织样本中IgG及TLR2/4信号通路重要分子表达进行比较，证明以上作用机制，并且分析以上分子表达与临床病理及预后的相关性。经过4年的研究，我们得出以下重要结果：（1）Pam3CSK4或LPS诱导肿瘤源性IgG表达的动力学变化；（2）肿瘤源性IgG表达下调抑制Pam3CSK4或LPS诱导的炎性因子产生、TLR2/4 信号通路中重要分子磷酸化水平、转录因子NF-κB反应元件活性和核转移、TLR2/4表达；（3）LPS诱导肿瘤源性IgG与TLR4相互作用；（4）肿瘤源性IgG通过TLR4信号通路促进宫颈癌细胞迁移；（5）动物实验和人体宫颈癌组织样本分析证实了以上生物现象和作用机制。本项目的实施完成对人们认识肿瘤源性IgG在宫颈癌发生发展中所扮演的角色提供了一个全新的视角，另一方面也为包括宫颈癌在内的炎症介导的癌症诊断和防治提供一个新的靶点。