益气温阳活血法对心衰AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬的调节作用

Advanced glycation end products (AGEs) and RAGE have been proposed as important factors involved in the development and progression of heart failure (CHF). When AGEs interact with the AGEs receptor, the receptor is activated. Activation of AGE receptors can cause heart failure through several mechanisms. So, The AGEs-RAGE axis plays an important role in the development and progression. Therapies targeted against AGEs-RAGE may have therapeutic potential in patients with HF.Because a lot of attention has been paid to the role of autophagy in heart failure ,some attention has been focused on the role of the cardiomyocyte autoghagy mediated by AGEs-RAGE axis in heart failuret.In the project, we will explore the role of the cardiomyocyte autophagy in heart failure in vivo and invitro ,and effect on cardiomyocyte autophagy mediated by AGEs-RAGE axis of benefiting qi and warming yang and activating blood in heart failure in vivo and in vitro.The result of research project will provide the new theoretical basis and experimental evidence for treating heart failure with benefiting qi and warming yang and activating blood.The result will help us find a new traditional Chinese medicine compound that may regulate the cardiomyocyte autophagy mediated by AGEs-RAGE axis in heart failure.

最新研究表明AGEs及RAGE在心衰的发病和发展过程中发挥着重要作用，AGEs和RAGE轴介导的心肌细胞损害最终导致心衰，调节AGEs-RAGE轴能有效防治心衰，成为心衰防治的重要策略。而目前临床还没有针对AGEs-RAGE轴防治心衰的西药。随着自噬在心衰中的作用越来越受到重视，AGEs-RAGE介导的心肌细胞自噬在心衰中作用也受到关注。本研究拟通过制备整体动物模型、利用转基因动物和培养原代细胞，利用Western blot、免疫共沉淀、腺病毒载体转染、siRNA、透射电镜、流式细胞术等方法，在细胞和整体水平研究AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬在心衰的作用及机制，以及益气温阳活血法调节AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬防治心衰的作用及机制。为益气温阳活血法治疗心衰提供新的理论依据和实验基础，为筛选调节AGEs-RAGE轴及其介导的心肌细胞自噬防治心衰的中药新药提供依据。

慢性心力衰竭的发病率逐年增高，AGEs及RAGE在心衰的发病和发展过程中发挥着重要作用，AGEs和RAGE轴介导的心肌细胞损害最终导致心衰，AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬可能是慢性心力衰竭的重要机制，益气温阳活血利水法临床防治慢性心力衰竭效果明显，前期研究提示该法可能具有调节AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬防治慢性心力衰竭的作用。本研究在动物水平阐明了AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬在慢性心力衰竭发病中的作用及机制。研究发现慢性心力衰竭时，血液中AGEs和心肌组织中RGAE的表达增加，而敲除RAGE或者阻断RAGE能有效改善慢性心力衰竭心功能和心肌重构。另外，敲除RAGE或者阻断RAGE能有效抑制慢性心力衰竭的过度自噬。此外，益气温阳活血法代表方心阳片能有效抑制慢性心力衰竭时RAGE的表达及其介导的心肌组织细胞自噬，并改善心功能。结果提示AGEs-RAGE介导的心肌细胞自噬在慢性心力衰竭中发挥着重要作用，益气温阳活血法代表方心阳片具有调节AGEs-RAGE介导的心肌细胞自噬防治慢性心力衰竭的作用。细胞水平，AGEs-RAGE轴导致了心肌细胞自噬增加，并导致了细胞自噬性死亡。AGEs刺激与心肌细胞存活率成量效和时效关系。过表达RAGE可促进AGEs刺激导致的心肌细胞自噬增加和细胞死亡，RAGE表达沉默或阻断RAGE能抑制AGEs刺激导致的心肌细胞自噬增加死亡。而益气温阳活血法代表方心阳片中剂量含药血清能有效抑制AGEs刺激时RAGE表达及其介导的细胞自噬，并减少细胞死亡。结果提示，AGEs-RAGE轴可导致心肌细胞自噬性死亡。益气温阳活血法代表方心阳片含药血清具有抑制AGEs-RAGE轴介导的心肌细胞自噬性死亡的作用。本研究为未来筛选治疗慢性心力衰竭药物以及制定治疗慢性心力衰竭的新思路提供了实验基础。为益气温阳活血法及其代表方心阳片未来在临床的大力推广应用提供了实验依据和理论支持，同时未来也将为益气温阳活血法及其代表方心阳片治疗慢性心力衰竭带来较好的社会效益和经济效益。