膜联蛋白A1在肺癌骨转移发生发展中的作用和机制研究

肺癌是发病率和死亡率非常高的恶性肿瘤，癌细胞的远处转移是导致患者死亡的最主要原因，骨骼是肺癌最常见的远处转移部位。骨转移可导致患者疼痛、骨折、脊髓压迫甚至截瘫等，严重影响着患者的生活质量和生存期，是目前临床迫切需要解决的难题。对肺癌骨转移机制的研究是有效防治肺癌骨转移的基础，具有非常重要的意义。膜联蛋白A1是钙离子依赖的磷脂结合蛋白，研究发现其具有促进某些癌细胞粘附、增殖和转移的作用，但其是否与肺癌骨转移相关未见报道。我们在前期研究中发现，膜联蛋白A1在发生骨转移的肺癌细胞中特异性表达上调，且可促进肺癌细胞的迁移和侵袭，推测其可能参与了肺癌骨转移的发生和发展。本课题将在既往研究的基础之上，借助已经建立的肺癌骨转移特异性动物模型，应用多种分子生物学技术，探索膜联蛋白A1在肺癌骨转移发生发展中的作用，并对其分子机制进行深入研究，进一步阐明肺癌骨转移的机制，为研发新的肺癌骨转移防治方法奠定基础。

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在许多国家都位居前列。骨转移是肺癌患者中经常出现的严重并发症，导致肺癌患者的生存质量和生存时间受到严重威胁。然而，目前对肺癌骨转移的研究相对较少，尚不能阐明肺癌骨转移发生与发展的机制。因此，临床上可用于肺癌骨转移治疗的药物和手段都非常有限。在本实验室以往的蛋白质组学研究中，我们发现膜联蛋白A1在高骨转移小细胞肺癌细胞中呈高表达，提示膜联蛋白A1可能与肺癌骨转移相关。为了探明膜联蛋白A1在肺癌骨转移发生发展中的作用，我们通过一系列实验对本课题进行了研究。.研究内容：.1、应用Real-time PCR 和Western blot方法检测相似遗传背景不同骨转移能力的小细胞肺癌细胞株中膜联蛋白A1的表达差异；.2、构建膜联蛋白A1表达上调或抑制的小细胞肺癌细胞株，通过一系列细胞生物学方法在体外观察膜联蛋白A1在小细胞肺癌细胞株中的生物学作用；.3、应用NOD/SCID鼠作为动物模型，观察不同膜联蛋白A1表达水平的小细胞肺癌细胞骨转移形成能力，揭示膜联蛋白A1与小细胞肺癌骨转移的关系；.4、初步探索膜联蛋白A1在小细胞肺癌骨转移中作用的分子机制。.结果：.1、膜联蛋白A1在SBC-5中的表达高于SBC-3中的表达，提示膜联蛋白A1可能是一个新的肺癌骨转移相关蛋白；.2、体外实验证实膜联蛋白A1具有促进小细胞肺癌细胞增殖、侵袭与转移以及黏附骨片的作用；.3、在NOD/SCID鼠平台上证实膜联蛋白A1具有促进小细胞肺癌细胞在体内形成骨转移灶的作用；.4、在体外TGF-β诱导下，膜联蛋白A1可通过促进Smad2的磷酸化来增强TGF-β诱导细胞分泌PTHrP的能力，从而增强肺癌骨转移中PTHrP-TGF-β正反馈恶性循环的作用。.结论：膜联蛋白A1是一个新的肺癌骨转移相关蛋白，它可以增强小细胞肺癌细胞的增殖、侵袭与迁移以及骨黏附能力，并能促进肿瘤细胞在NOD/SCID鼠中形成骨转移。膜联蛋白A1可促进小细胞肺癌细胞合成与分泌PTHrP，并可以通过增加细胞中Smad2的磷酸化来上调TGF-β诱导下细胞分泌PTHrP的能力，从而增强肺癌骨转移过程中的PTHrP-TGF-β正反馈恶性循环的作用，这可能是膜联蛋白A1促进小细胞肺癌骨转移的分子机制之一。