实时拟合电荷方案对蛋白质室温下折叠的影响

蛋白质折叠问题是当前生物和化学研究领域的热点.传统分子力场的不足导致关于蛋白质折叠的模拟计算精度低、可靠性也有限。新发展的基于全量子力学计算的极化电荷与分子动力学模拟结合，以氢键的形成和断裂为判据实时更新原子的部分电荷，成功地折叠了α螺旋。本项目是在前期工作的基础上，探讨除氢键以外的其它因素如盐桥、二面角、回转半径等对折叠过程的影响，提出更好的更新电荷判据；分析这一方法使蛋白质折叠模拟计算加速的原因。设想极化效应的引入和演化轨迹的不连续是加速的可能原因，研究引入不同程度的极化效应对折叠时间的影响，研究部分电荷更新的时间间隔对折叠进程的影响，探讨影响模拟加速的因素，总结规律，将此规律应用到更多蛋白质折叠的模拟中。本项目发展一套适用于蛋白质折叠计算的精确且高效的方案。为研究由于蛋白质错误折叠引起的疾病提供更加有效的理论手段。

蛋白质折叠问题是当前生物和化学研究领域的热点。传统分子力场的不足导致关于蛋白质折叠的模拟计算精度低、可靠性也有限。新发展的基于全量子力学计算的极化电荷与分子动力学模拟结合(dynamically adjusted polarized protein-specific charge—DPPC)，以氢键的形成和断裂为判据实时更新原子的部分电荷，成功地折叠了α螺旋。通过本项目的研究，我们取得了一些明显的进展和原创性的成果。主要包括用动态的静电极化力场在显示水溶液模型中实现了含17个残基（2I9M）折叠，表明了在蛋白质折叠过程中氢键的静电极化效应是非常必要的。如果缺乏这些氢键的极化能量，会导致折叠的失败。研究了villin headpiece 蛋白质的折叠机理。定量分析了蛋白质中氢键的静电极化能量与其所处的微环境。研究了静电极化效应对蛋白质结构的稳定性以及蛋白质与配体相互作用的重要影响。另外，在拟合原有的极化电荷PPC时候会遇到数值问题导致非极性原子的电荷过大，在此基础上我们发展了一种数值上更稳定的基于静电势拟合电荷的方法，结果表明原子电荷的合理性显著改善。由于DPPC需要模拟过程中实时量化计算原子电荷，计算量非常昂贵，很难用于复杂体系的蛋白质折叠，我们将静电极化拟合成经验公式，增强了极化电荷的实用性，成功折叠了含有53个残基的长链螺旋2KHK。另一方面我们也证明了疏水力在隐式溶剂模型模拟中的重要性，用传统力场进行动力学模拟发现通过疏水作用联系在一起的蛋白质的链会分离，我们根据蛋白质回转半径与溶剂可及表面之间的关系在模拟中加入疏水力发现蛋白质的结构是非常稳定的。目前针对各种不同类型的蛋白质折叠，包括多个helix体系，β-sheet体系，以及helix和β-sheet混合体系，正在进行。现已发表相关的SCI论文11篇，三篇论文在撰写中，圆满完成了预期的科研目标。