乙肝病毒e抗原及其前体蛋白通过结合Numb抑制p53活性的功能与机制研究

Hepatitis B virus (HBV) infection is one of the leading causes of heptacellular carcinoma (HCC). Previous studies mainly focused on the function of HBV X protein. However, epidemiological data indicate that HBeAg-positive HBV carriers have a higher rate of HCC than HBeAg-negative carriers, suggesting that HBeAg may be related to HCC. HBeAg is a type of secretory protein but also partially resides inside cells; its function in the life cycle of HBV remains unclear. Our previous study demonstrated that HBeAg and its precursor precore can associate with Numb and thereby inhibit the activity of tumor suppressor p53. The current study is intended to investigate the interactions of HBeAg, Numb and p53 and their effects on p53 function. These include the analysis of the effect of HBeAg on MDM2-mediated p53 degradation pathway and on the change of p53 ubiquitination and acetylation as well as the activity of p53 downstream genes. We will also test the tumor-promoting activity of HBeAg and precore in animal models and confirm the critical events with clinical samples. These studies will provide new insights into the mechanisms of HBV-induced HCC and contribute to the prognosis and clinical treatment of HBV-infected patients.

乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致肝癌发生的原因之一，过去对HBV致癌机制的研究主要集中在X蛋白，但流行病学数据显示，e抗原（HBeAg）阳性感染者比阴性感染者有较高的肝癌发生率，预示HBeAg可能与肝癌发生有关。HBeAg虽然是分泌型蛋白，但仍有部分存在于细胞内，其在HBV生活周期的作用并不清楚。我们的前期研究发现HBeAg以及其前体蛋白precore能够与Numb蛋白结合并降低肿瘤抑制蛋白p53活性，本项目将研究HBeAg和precore在HBV感染条件下与Numb的相互作用及其对p53功能的影响，包括对MDM2介导的p53降解途径、p53泛素化和乙酰化修饰及对p53下游基因活性的效应，在动物水平阐明HBeAg和precore与肿瘤发生发展的关系，并使用临床样品对关键过程予以验证。这些研究将对揭示HBV致病致癌机制提供新的视角与理论知识，为乙肝患者预后判断与临床干预提供新的思路。

乙型肝炎病毒感染是全球肝细胞癌（HCC）的主要原因之一。本项目旨在研究乙肝病毒e抗原在HCC发生发展的作用，目前已经完成了原计划任务，并扩展了部分研究内容。研究发现，乙型肝炎e抗原及其前体能够与NUMB相互作用，从而引起p53降解和活性减低，促进肝细胞癌的发生发展。研究还发现，乙肝病毒e抗原也能够与NEMO蛋白相互作用，并通过干扰NEMO的K63位点泛素化抑制NF-kappa B活性，参与肝细胞的发生发展。该研究还鉴定了参与这些过程中的多种miRNA和宿主细胞蛋白XIAP等。以上研究成果揭示了HBV编码蛋白通过调控宿主细胞蛋白功能参与肝细胞肿瘤发生的分子机制，该工作对全面了解乙肝病毒的致癌机制具有相对重要的理论意义，为防治该类疾病提供了新的思路和理论基础。