采用质谱法研究抗肿瘤新药藤黄酸对生物分子的共价修饰作用以及新靶点的发现

藤黄酸是一种高选择性的天然抗肿瘤化合物，大量研究表明该化合物确有疗效并且具有较好的安全性。构效关系研究表明藤黄酸发挥抗肿瘤作用的主要官能团是其结构中的α,β-不饱和酮，具有该结构类型的化合物通常能对生物体内具有亲核性基团的分子进行共价修饰，并往往具有抗肿瘤活性。鉴于质谱法已成为研究化学小分子与生物分子共价修饰作用的一种主流手段，本项目拟采用现代质谱分析技术从化学与生物学效应的角度入手深入研究藤黄酸对生物分子的共价修饰作用，并且结合生化分析以及肿瘤药理学的实验手段发现该化合物抗肿瘤作用的新靶点。这些研究将为正在开展的有关藤黄酸及其类似物的后续抗肿瘤研究与开发利用工作提供理论依据。

藤黄酸是一种高选择性的天然抗肿瘤化合物，大量研究表明该化合物确有疗效并且具有较好的安全性。藤黄酸发挥抗肿瘤作用的主要官能团是其结构中的a, b-不饱和酮，具有该结构类型的化合物通常能对生物体内具有亲核性基团的分子进行共价修饰，并往往具有抗肿瘤活性。本项目首先借助现代质谱分析技术证实藤黄酸的a, b-不饱和酮基团与其抗肿瘤作用的分子基础，即藤黄酸能够与若干含有亲核性基团的功能蛋白发生迈克尔加成反应。然后，本项目结合生化药理学技术手段揭示肿瘤细胞中的硫氧还蛋白可能是藤黄酸诱导ROS聚集乃至选择性细胞凋亡的重要分子靶点。在此基础上，本项目又进一步揭示了藤黄酸的抗肿瘤作用主要源于其对功能蛋白组的共价修饰作用。鉴于a, b-不饱和酮基团是抗肿瘤中药藤黄多数桥环化学成分的共有结构特征，因此有理由相信这些成分同样能够以同样的方式作用于肿瘤细胞。因此，本项目研究不仅能为正在开展中的藤黄酸的临床试验以及后续研发工作提供强有力的理论支持，而且能够合理地诠释传统中药藤黄的抗肿瘤作用物质基础。