基于线粒体蛋白质稳态探讨有氧运动在延缓阿尔茨海默症中的作用与机制

There is no effective treatment for alzheimer's disease (AD). It has become a major public health challenge. Many studies suggest that appropriate physical activity can have a positive effect in preventing AD. However, the precise mechanism is still unclear. A new study has found that the relevance of enhancing mitochondrial proteostasis to improve AD. In our previous study, we found that 8 weeks aerobic exercise improved the expression of mitochondrial proteostasis in the cerebral cortex and hippocampus in the mouse model of AD. Therefore, we hypothesized that aerobic exercise may delay and improve AD by enhancing mitochondrial proteostasis and preventing mitochondrial dysfunction. This study aims: (1) To further clarify the causal relationship between mitochondrial proteostasis and amyloid accumulation at the cellular level. (2) To investigate the effect of aerobic exercise on mitochondrial unfolded protein response, mitophagy and mitochondrial protein import at the animal level. To clarify the roles and mechanisms of mitochondrial proteostasis on aerobic exercise delaying and improving AD, and open up new areas for the theoretical study of aerobic exercise to delay AD.

阿尔茨海默症（AD）尚无有效的治疗措施，已成为全球公共卫生面临的一个巨大挑战。大量研究表明适宜的体育运动对防治AD有积极作用，但其机制尚不清楚。最新研究发现，提高脑组织线粒体蛋白质稳态能够改善AD。我们前期研究发现8周有氧运动可改善AD模型小鼠大脑皮质和海马组织线粒体蛋白质稳态相关基因的表达。据此提出“有氧运动可能通过提高脑组织线粒体蛋白质稳态，防止线粒体功能障碍，从而延缓和改善AD”的科学假说。本项目将（1）在细胞水平进一步明确线粒体蛋白质稳态与淀粉样蛋白蓄积的因果关系。（2）在动物水平深入探讨有氧运动对线粒体未折叠蛋白反应、线粒体自噬和线粒体蛋白输入的影响，阐明线粒体蛋白质稳态在有氧运动延缓和改善AD过程中的作用与机制。为有氧运动延缓AD的理论研究开辟全新的领域。

阿尔茨海默症是一种多发于老年人，以进行性认知功能障碍和记忆力衰退为主要临床特征的神经系统退行性疾病，已成为全球公共卫生面临的一个巨大挑战。大量研究表明适宜、有规律的体育运动能够延缓大脑认知功能衰退，提高大脑学习和记忆力，对防治阿尔茨海默症有积极作用，但其机制尚不清楚。有研究表明，提高线粒体蛋白质稳态能够改善AD症。我们在前期的研究中发现8周有氧运动后APPSwe/PSEN1dE9转基因小鼠大脑皮质和海马组织线粒体蛋白质稳态相关基因转录水平发生显著改变。因此，我们推测有氧运动可能通过提高线粒体蛋白质稳态，预防线粒体功能障碍，从而延缓和改善AD症。本项目以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系和AD症模型动物APPSwe/PSEN1dE9转基因小鼠为研究对象，运用多种生物学实验方法，在细胞水平和动物水平深入探讨有氧运动对线粒体未折叠蛋白反应、线粒体自噬、线粒体蛋白输入以及线粒体氧化磷酸化功能的影响，阐明了线粒体蛋白质稳态在有氧运动改善阿尔兹海默症过程中的作用与机制。具体机制为：1）有氧运动可以激活线粒体未折叠蛋白反应来维持线粒体蛋白质稳态；2）有氧运动可以提高线粒体自噬水平进而清除受损的线粒体来维持线粒体蛋白质稳态；3）有氧运动可以调节线粒体蛋白质转运，减少输入线粒体的蛋白数量，从而促进线粒体蛋白质稳态；4）有氧运动可以提高ATP含量、线粒体呼吸链复合体酶活性和线粒体膜电位，改善线粒体氧化磷酸化功能来维持线粒体蛋白质稳态。本项目的开展为运动防治AD症的理论研究开辟全新的领域，为今后开展体育运动的方法预防和治疗AD病提供坚实的理论依据。