基于组蛋白去乙酰化酶（HDACs）为靶标的抗癌药物先导结构的发现

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，被认为是设计抗癌药物的重要靶标。本研究课题借助药物化学、化学生物学和生物信息学等多学科的交叉，以本课题组表达纯化的HDAC1亚型和HDAC8亚型为靶点，合理设计、定向合成具有全新骨架结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。对其进行分子水平抑酶活性和细胞、动物水平抗癌活性筛选。结合三维定量构效关系研究和酶-抑制剂共晶体复合物三维结构解析，对化合物进行进一步结构修饰和优化。经过几轮优化和筛选，期望找到高效、低毒、具有良好药代动力学特征的抗癌先导化合物，为开发具有我国自主知识产权的创新性抗癌药物奠定基础。获得的三维定量构效关系和酶-抑制剂共晶体复合物的结构信息将为后续HDACs抑制剂的合理设计奠定基础。

随着HDACs与肿瘤密切关系的逐步阐明，越来越多的HDACs抑制剂显示出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用机制，因此，寻找高效、低毒的小分子HDACs抑制剂已成为当前国内外抗癌领域的研究热点。本课题根据已知的HDACs抑制剂的药效团模型和酶活性位点结构信息，合理设计、定向合成具有全新结构的HDACs抑制剂，从中筛选、优化得到具有体内外抗肿瘤活性的先导化合物，为进一步开发具有我国自主知识产权的创新性抗肿瘤药物奠定基础。