YAP1基因通过Wnt/β-catenin通路调节醛固酮的合成与分泌

Our research group has established diagnosis-to-treatment procedure and tumor tissue bank of primary aldosteronism (PA). On the basis of novel findings of previous work, we found that YAP1(Yes-associated protein 1) was overexpressed in aldosterone producing adenoma(APA). YAP1 is a transcriptional co-activator, and it was reported that YAP1 and β-catenin could be compound and activated Wnt/β-catenin signaling pathway. We aim to explore the role of YAP1 and Wnt/β-catenin signaling pathway on aldosterone production in APA. Based constructing adrenal cortex selectively knock-out mice and regulating this process by small molecular inhibitor, we are going to conduct the research on YAP1 regulating aldosterone production by regulating Wnt/β-catenin signaling pathway. Furthermore, we will test cell-free DNA on the blood sample from adrenal venous sapling and patients’ follow-up after surgery treatment. This study aims to provide prospects of new treatment and biomarkers in gene classification, prognosis and recurrence of APA.

本课题组建立了原醛症的诊治流程及样本数据库，在既往实验的基础上，进一步研究发现YAP1基因在醛固酮瘤组织中高表达。YAP1是转录共激活因子，现认为YAP1（Yes-associated protein 1）可与β-catenin形成复合体参与肿瘤发生。本研究旨在探索YAP基因及Wnt/β-catenin通路在调控醛固酮的分泌与合成以及醛固酮瘤的发生中的作用；通过进一步建立肾上腺皮质条件性转基因小鼠模型，研究YAP1通过Wnt/β-catenin通路对于醛固酮瘤的增殖、凋亡以及分泌功能的影响，并通过小分子抑制剂干预这一通路来调节醛固酮的分泌。本研究还将进一步利用原醛症患者双侧肾上腺静脉采血标本及术前术后血标本检测cell-free DNA，为治疗提供新靶点及新思路，同时为实现基因分型、准确判断预后及预测复发提供新的生物标记物。

原发性醛固酮增多症是一种常见的继发性高血压，具有激素分泌及肿瘤增殖双重特征。研究发病机制及肾上腺发育及机构尤为重要。本课题旨在利用临床资源及组织标本探索肾上腺激素分泌特征及潜在治疗靶点。研究内容：（1）建立原醛症患者临床资料及血液组织标本库。（2）分析原醛症患者临床资料，总结疾病特点，建立分型诊断，治疗，预后等新方法。其中包括（1）利用线性图的方法探索原醛症分型诊断新方法。（2）安体舒通单药及小剂量安体舒通联合治疗特醛症有效性及安全性评估。（3）原醛症中KCNJ5突变对手术治疗患者预后的影响。（3）通过单细胞测序及分析Wnt/β-catenin通路在肾上皮质腺肿瘤中对肾上腺皮质细胞发育及激素产生的作用，其中包括： 1）Wnt/β-catenin通路过度激活与肾上腺皮质癌性激素分泌相关，2）利用单细胞RNA测序技术分析醛固酮瘤中肿瘤细胞特征。本研究通过建立了原醛症患者临床资料及组织样本库为后续工作提供了基础。通过临床资料的分析为原醛症的治疗预后提供新的方法，并探索了Wnt/β-catenin通路在肾上腺皮质中对细胞增殖及激素分泌的作用，为治疗提供新靶点及新思路，同时对临床分型诊断，判断预后，预测复发提供新的生物标记物。