抑郁症模型小鼠多种神经递质在神经环路中的相互作用机制

Most research in the depression field focused on the monoamine theory of depression and the neural circuits in hippocampus and frontal cortex. While recent studies found that glutamatergic system, serotonergic system and the dopamine system were involved in depressive disorders. And there was the increasing realization that the dopamine system in the VTA-NAc reward circuit had a crucial role in depression. However, the interactions of these neurotransmitter systems in neural circuits were still unclear. In this project, we will study the function of 5-HTergic projection from DR and the glutamatergic projection from BLA in the VTA and NAc of social-defeat stress mice by using electrophysiological and optogenetical methods. The results may provide improtant clues for understanding the interactions of these neurotransmitter systems in neural circuits and provide effective clues for the development of new drugs.

目前的研究多认为五羟色胺/去甲肾上腺素（5-HT/NE）递质系统异常是抑郁症的主要机制，而对抑郁症神经环路的研究也多集中在与单胺理论相关的海马和新皮层。然而近来的研究发现抑郁症是5-HT/NE、多巴胺、谷氨酸多递质参与的疾病，其中多巴胺递质为核心的中脑腹侧被盖区（VTA）-伏隔核（NAc）奖赏环路在抑郁症中的作用也受到了关注。但这些递质系统间在神经环路水平上如何相互作用并导致抑郁症发病仍不清楚。因此本项目将采用电生理及光遗传学等技术研究社会失败应激抑郁小鼠模型脑内VTA上游来自中缝背核（DR）的5-HT能投射的作用以及NAc上游来自基底外侧杏仁核（BLA）的谷氨酸投射的作用，从而阐明抑郁症的多种递质在神经环路水平上的相互联系。本项目的研究结果将在神经环路水平上为抑郁症机制的认识提供新的线索，并为阐明抑郁症中多种相关神经递质间的相互作用机制提供新的理论支持，同时为开发新的抗抑郁药物提供依据。

抑郁症是高级脑功能异常所导致的精神疾病，目前对抑郁症的研究多集中在五羟色胺/去甲肾上腺素（5-HT/NE）异常的单胺机制上，而对抑郁症神经环路的研究也多集中在与单胺理论相关的海马和新皮层。然而近来的研究发现抑郁症是5-HT/NE、多巴胺、谷氨酸多递质参与的疾病，而临床上针对以上某种递质系统的药物治疗虽然都有一定的效果，但是往往具有起效慢、疗效不稳定、易脱敏的缺点。因此抑郁症很有可能并非单一递质系统异常所致，而是多种递质系统共同作用的结果。因此研究抑郁症中多种递质系统间在突触水平的相互作用以及多种递质系统在神经环路水平上如何相互作用并导致抑郁症发病对探讨抑郁症的模型具有非常重要的意义。本课题采用人类胚胎干细胞（hESCs）诱导分化的多种递质类型的神经元在体外进行共培养，分别通过将表达DREADDs的5-HT能、DA能和谷氨酸能神经元与未表达该受体的DA能神经元形成比例和结构可控的神经网络。结果发现当特异性的激活表达DREADDs的5-HT能神经元时能够提高DA能神经元的兴奋性；而激活表达DREADDs的DA能神经元能增加下游DA能神经元递质释放；而激活DREADDs表达的谷氨酸能神经元则会通过直接作用到下游DA能神经元突触末梢来增加释放。该研究结果在体外阐明了多种神经元之间的直接关系，排除了体内实验中无法避免的多种干扰，为阐明抑郁症中多种神经递质间相互作用提供新的理论基础，并可能为开发新型兼顾多种神经递质系统的药物研发提供依据。