随机对照试验中选择性交叉设计的生存资料统计分析方法研究

In cancer RCTs, it is unethical that patients in control group can not receive the experimental treatment which might prolong their overall survival(OS) once disease progressed. Accordingly, the compliance of patients and investigators to protocol is usually poor. The serious problem limits the development of anti-cancer new drug to some extent. Selective crossover(SC) design allows patients to switch from the control group to experimental group at progression, which benefits the patients as much as possible. In recent years this design has been adopted in some clinical trials of molecular targeted anti-cancer drugs. However, treatment switching cannot be conducted unless the clinical benefit of patients has been detected in an interim analysis. Therefore, it is also unethical for patients with progression before the interim analysis. Moreover, the switched OS will be confounded, and there is no consensus about how to evaluate the confounded OS so far. This study aims to develop a new SC design based on the randomized play-the-winner(RPW) rule to maximize patients' clinical benefit with ethics satisfied, which is called RPW-SC design. A risk-benefit evaluation system of RPW-SC design will be put forword based on a series of theoretical studies including OS adjustment, safty evaluation adjustment, sample size estimation and so on.

抗肿瘤药物临床试验中受试者病情进展时，因组别限制而错失可能的临床获益，在伦理学问题以及受试者和研究者对方案依从性诸方面严重制约此类临床试验的展开及新药研发的进程。选择性交叉设计允许受试者病情进展时转组治疗，最大可能令受试者获益。近年来分子靶向抗肿瘤药物临床试验中已采取了类似设计手段。但该设计必须在期中分析确定组间相对的临床获益后才可进行，并不能解决期中分析前受试者能接受有效处理的伦理学问题。由于转组后受试者的总生存期是由两种药物共同作用结果的混杂，对于如何客观评价总生存期，现有的理论仍不完善。本项目将以选择性交叉设计为研究背景，引入随机化胜者优先原则RPW，探索基于RPW的选择性交叉设计的理论，在符合伦理的前提下最大程度确保受试者的临床获益，研究重点集中在总生存期的校正、安全性评价指标的校正、样本量估计等关键点，并提出基于RPW的选择性交叉设计风险效益评价体系。

抗肿瘤药物临床试验中选择性交叉SC设计在期中分析确定组间相对临床获益后才允许受试者病情进展时转组治疗，不能彻底解决部分受试者不能接受有效处理的伦理学问题，且评价该类设计试验疗效和安全性的方法尚不完善。本研究在常规SC设计基础上，结合随机化胜者优先原则RPW，提出RPW-SC设计，以此为切入点，通过理论研究探讨该设计最佳应用路径以及采用该设计临床试验合适的评价方法。主要内容与结果：①提出RPW-SC设计基本思想和算法，模拟探讨该设计中瓮模型RPW(u,a,b)的三个参数设置以及组间效应的变化对整个试验总转组比例的影响，验证了该设计的可行性和实用性，解决了常规SC设计伦理学上的顾虑。②提出改良的RPW-SC设计，通过构建调速因子函数f(i)=k^i控制瓮中加入红球或黑球的个数以简化参数设置、优化转组流程，并通过设置转组界值降低受试者被错误转组的风险。模拟比较了不同参数设置对试验全程转组比例的影响，研究发现当调速因子为加速即k>1尤其当k≈3时，该设计对于试验全程转组可能性的控制达到了预期理想状态，且与常规SC设计相比在组间效应不明显或不明确的临床试验中具有明显优势，验证了加速瓮模型AUM-SC设计具有良好的应用价值。③模拟比较RPSFTM法、IPCW法和传统ITT分析在RPW-SC设计临床试验中OS估计及检验的效果，验证了采用RPSFTM法作为评价方法改良突破口的科学性和合理性。④针对RPSFTM方法提出两种改良方案，通过模拟验证了“将Ψ扩展为包含基线变量函数重新估算每位发生转组受试者的虚拟OS”这一改良策略的优势和可行性，并将该策略变相移植于发生转组受试者的不良反应发生率校正中，解决了RPW-SC设计安全性评价问题。本研究还配套构建了内置算法的随机化转组网络系统平台用于RPW-SC设计临床试验盲态下转组的实施，制定了相应的SOP。整个项目通过RPW-SC设计的理论和应用研究，提高了SC设计临床试验的科学性和可行性，促进了该类设计的实际应用，加速抗肿瘤新药的发展。