临床试验中四阶段交叉设计的统计方法

The novel, four-period randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trials, which were conducted by Sino-French hospitals, were used to identify the determinants of the efficacy of arterial blood pressure lowering drugs, and have raised a number of new statistical problems. This project aims to study the data analysis approaches to statistical inference for such clinical trials, to determine the testing and estimation of treatment effects, period effects, carryover effects and interaction effects, and uses variable selection methods to select factors associated with blood pressure responses. We will first establish models for the multi-response and missing data scenario, then extend them to the general case, and finally apply them to guide clinical trials. Additionally, the project will study the spatial statistical methods of determining the smoothness of random fields and asymptotic properties of the estimates. Since the determination of the smoothness of spatial models (like the commonly used Matérn models) is vital for spatial forecasting and data fitting, we will propose a method to determine the order of mean square differentiability based on hypothesis testing and finite-difference methods, which shall significantly improve the performance of the maximum likelihood estimate of the parameters and the computation speed. This project falls into the category of medical statistics, as it involoves analysis of a new type of data from medical clinical trials, and the category of spatial statistics as study on fundamental theoretical issues. It is a cutting-edge topic of statistical applications and basic research, and is of great academic significance and practical value.

由中法实施的新型四阶段随机化双盲、交叉、安慰剂对照临床试验被用来研究降压药物疗效的决定因素，也带来了一些新的统计问题。本项目旨在研究该临床试验数据分析的统计推断方法，用以确定治疗效应、阶段效应、延续效应和交互效应的检验与估计，并运用变量选择方法筛选影响降压的可能因素。我们将建立多响应以及缺失数据情况下的统计方法，并将理论推广到一般情形，最终指导应用于临床试验之中。此外，本项目亦将研究空间统计中估计随机场光滑度的方法及其渐近性质。由于光滑度的确定对于利用空间模型（常见的如Matérn模型）进行空间预测和数据拟合至关重要，我们将建立判断模型均方可微阶数的假设检验方法，并应用差分预处理方法，显著地改进参数的极大似然估计精度并提高计算速度。本项目属于医学统计中新型临床试验数据的分析方法研究和空间统计中基本理论问题的研究，是统计应用及基础研究的前沿课题，具有非常重要的理论意义和应用价值。

本项目对一种新型临床试验数据的统计分析、随机过程光滑度估计、片段函数型数据等方面的理论问题做了深入研究，取得了很好的研究成果，培养了统计专业人才。..研究方面的主要贡献有六个方面：(1) 由中法实施的新型四阶段随机化双盲、交叉、安慰剂对照临床试验对研究降压药物疗效的决定因素是很重要的，临床实验数据的统计分析是非常重要的。我们提出了新的统计模型和统计方法来比较两种活性药物对两个响应变量的影响。同时研究了分期治疗相互作用的估计和假设检验问题。(2) 我们探讨了两阶段设计的相关问题。当主要兴趣在于风险预测工具的开发和评估时，为了指导如何在两阶段设计中最好地分配资源，我们基于过采样案例和具有更极端风险估计的受试者（通过完整数据建立的初步模型来估计受试者风险），提出了一种新的资源分配策略。同时我们研究了用逻辑回归模型来拟合两阶段分层病例对照抽样设计产生的数据的统计推断方法。(3) 随机过程中的光滑度估计问题是空间统计中一个非常重要且富有挑战性的问题。针对具有 Matérn 协方差的平稳各向同性高斯随机场中的光滑度参数的假设检验和估计问题，我们提出了链式假设检验方法以有效估计光滑度参数。(4) 针对函数型片段数据，我们提出了估计其协方差函数的方法。针对具有纵向协变量的数据，提出了变系数可加性模型；针对病例队列研究构建了一种函数型Cox模型。(5) 本项目在不确定性理论框架下研究了药代动力学、不确定统计和不确定金融。(6) 对于超高维数据的特征筛选，我们提出了两种新的筛选方法，并研究了它们的筛选性质。..本项目支持下，课题组成员已在统计学等领域学术期刊上发表学术论文20篇，已接收论文2篇。这些论文发表在Biometrika, Biostatistics, Journal of Multivariate Analysis, Pharmaceutical Statistics等期刊上。..在本项目的支持下，培养博士研究生16人，其中有6位获得博士学位，在读博士10人。4位博士毕业生在宾西法利亚大学等高校做博士后，继续科学研究，2位直接去高校任教。