锌转运蛋白8基因（SLC30A8）pre-mRNA选择性剪接的影响机制

Genetic and environmental factors contribute together to the pathogenesis of type 2 diabetes(T2D). The cross-sectional and prospective studies from ours and other study groups have confirmed that rs13266634C/T in zinc transporter-8 gene (SLC30A8) is a susceptitive locus for T2D. The rs13266634C/T is the binding site of SR proteins. This binding may induce the selective splicing of mRNA and different transcripts and the followed changes of protein function. Using the morden molecular biology methods and gene conditional knock-out animal models, we plan to study: (1). The roles SR protein in the mRNA alternative splicing and zinc transporter-8 protein function; (2)the interuption effect of genetic suppressor to SR protein; (3)the effect of micro-gene on the SR protein and genetic suppressor. The studies may help to elucidate the roles of mechanism of alternative splicing of zinc transporter-8 gene in the pathogenesis of T2D.

2型糖尿病受遗传与环境双重因素的作用而发病。ZnT-8基因(SLC30A8)rs13266634C/T变异是2型糖尿病的易感位点，已在多个人群的横断面研究和前瞻性研究中得到了证实，我们的研究也证实了该结果。rs13266634C/T位点可能是SR蛋白的结合位点，影响pre-mRNA的剪接，产生不同的转录本，从而引起蛋白功能改变。我们拟运用现代分子生物学及动物实验等研究方法，完成以下研究：（1）SR蛋白对ZnT-8基因pre-mRNA剪接和ZnT-8功能的影响；（2）遗传抑制物对SR蛋白作用的干扰；（3）微小基因与SR蛋白及遗传抑制物的相互作用，阐明内含子在剪接中的作用。这对于深入了解ZnT-8的病理生理学功能，探讨ZnT-8基因的选择性剪接在2型糖尿病发病中所起的作用，具有重要意义。

2 型糖尿病的相关基因约80%与胰岛β细胞功能相关。从更好地理解这些易感基因在beta细胞功能中的作用入手，寻找2 型糖尿病发生的核心途径和关键治疗靶点成为亟待解决的热点。本课题以2型糖尿病遗传易感基因 SLC30A8 为主要研究靶点，以影响beta细胞功能改变为切入点，深入探讨了2型糖尿病遗传易感基因对2型糖尿病及相关代谢异常的相关机制。建立了10000人40岁以上自然人群研究队列；建立包含身高、体重、血压、腰围、血糖、血脂、胰岛素、糖化血红蛋白、饮食（FFQ）、生活方式等在内的详细的临床表型资料库；留取全血、血清、血浆、DNA、尿液、唾液等生物样本。建立了完善的胰岛beta细胞功能学研究平台和方法，包括胰岛增殖模型、胰岛分离及体外功能研究平台、胰岛mass分离、分选、分析技术。2、在万人队列中对肥胖、血糖代谢等代谢性状变异位点（100个）进行基因分型。3、完成了SLC30A8 基因、GCKR 基因等对2型糖尿病、血脂代谢异常的发病风险评估，SLC30A8 基因变异现在增加2型糖尿病发病风险及beta细胞功能受损；遗传易感性与与环境暴露因素（如BPA）交互作用，显著增加环境暴露糖代谢异常风险。4、证实包括 SLC30A8 基因在内的34个2型糖尿病遗传易感评分、FTO在内的14个肥胖遗传易感评分对糖尿病及其早期血管并发症的孟德尔因果关联研究。这些研究对2型糖尿病的预防、病理机制探讨及个人化治疗具有非常重要的科学价值和社会意义。该研究成果在功能研究、分子流行病学及临床疾病风险分层和预测方面有很好的应用前景。