参与糖尿病起始过程的胰腺内神经系统兴奋性改变与调控机制研究

Recent studies showed that abnormal neurotransmitter releases from islet-innervating nerve terminals initiated or participated in the onset process of type I and type II diabetes. As such, we developed our project hypothesis: intrapancreatic nervous system, the control center of pancreatic secretion, with abnormal change occurred in one or more segments of the neuronal activity participates in the onset process of diabetes. Focusing on neuronal activity of the intrapancreatic nervous system, we use electrophysiological technique to study the diabetes onset. A type I diabetes rat model and a type II diabetes rat model are used and the activity of pancreatic neurons is monitored with cell labeling method, in vivo intracellular recording method, and in vitro intracellular recording method. Any abnormal activity change will be identified and characterized. Every segment of the activity in pancreatic neurons will be carefully examined to identify any altered segment and to determine the manipulating mechanism. Based on the result of our study, we will outline possible plans to prevent diabetes onset by modulating/manipulating the activity pancreatic neurons.Our project opens an all new entry to the diabetes onset study. The achievement of our study will provide a new possible intervention method to diabetes control and have great theoretical and practical significance.

最新研究表明，支配胰岛的神经末梢神经递质异常释放启动和参与了一型糖尿病和二型糖尿病的起始。本课题提出工作假说：胰腺内神经系统，作为胰腺分泌的直接调控中心，在一个或多个兴奋性环节发生异常改变，参与糖尿病起始过程。本课题从胰腺内神经系统兴奋性改变入手，将电生理手段引入糖尿病起始研究。研究采用一型糖尿病大鼠模型和二型糖尿病大鼠模型，以胰腺内神经节神经元的兴奋性为主要观察指标，用细胞标记方法，首创的在体胰腺神经元电生理方法，和离体胰腺神经元电生理方法，寻找在糖尿病起始胰腺神经元的兴奋改变方式，特点。通过逐一考察可能造成胰腺神经元兴奋性改变的五个不同环节，确定造成神经元兴奋性改变的具体环节，以及相关的调控机制。提出通过调节胰腺内神经系统兴奋性来阻止糖尿病起始的可行方案。本课题以全新的切入点，研究糖尿病起始过程。本课题的成果，将为糖尿病的预防和治疗，提供新的可能的介入手段，有着重大的理论和现实意义。

项目背景：胰岛周围释放substance P的神经末梢在糖尿病的起始与发展中起着决定性的作用，但substance P对胰岛β细胞的具体作用机制尚不明确。这些释放substance P的神经末梢被认为是来自背根神经节的初级感觉神经末梢。胰腺内有神经节相互连接组成网状的胰腺内神经系统存在，本项目负责人长期研究结果表明胰腺内神经系统是胰腺功能的综合调节整合中心。由此提出假说：胰腺内神经系统的兴奋状态，在substance P与糖尿病起始的关系中，起着重要作用。..主要研究内容：本项目通过多种研究手段，从多个研究角度，确认胰腺内神经系统在substance P的分泌释放中的举足轻重的作用，研究了胰腺内神经系统的兴奋性与糖尿病的关系，调节胰腺内神经系统兴奋性对胰岛素分泌的影响，研究了substance P在胰岛不同功能状态下的对胰岛β细胞的保护机制和促进补充的机制。..重要结果和关键数据：本项目研究发现约百分之三十的神经节神经元含有substance P。进而，研究确认了胰腺内的substance P至少百分之五十以上是内源性的，来源于胰腺内神经系统。我们发现，在糖尿病模型大鼠，胰腺内神经系统的兴奋性偏低，偏低的兴奋性意味着substance P的释放量降低。利用来自十二指肠的神经，调节胰腺内神经系统的兴奋性，可以调节胰岛素分泌状态。substance P通过NK-1受体，保护胰岛β细胞的生存率，在氧化应激环境下，减少胰岛β细胞凋亡百分之五十以上。在低糖和高糖条件下，substance P增加胰岛素分泌百分之二十左右。Substance P通过NK-1受体，可以显著促进胰腺导管干细胞的增殖，增加胰岛β细胞的补充。..科学意义：本项目的研究，在理论上，极大加深了对胰腺内神经系统的认识，揭示出胰腺内神经系统在糖尿病相关的重要神经递质的释放中的重要地位，揭示了胰腺内神经系统的兴奋状态与胰岛状态的关系，发现了substance P保护胰岛β细胞，促进β细胞补充的途径和机制；在实践上，本研究提供了胰腺内神经系统及substance P在胰岛β细胞调节中的相应机制，为糖尿病研究提供新的可能的治疗靶点，为未来的糖尿病医疗实践提供一条可能的新的途径。