聚集型DNA损伤在不同细胞周期中的修复及抑癌机制研究

基因组的稳定性是维持细胞正常生命活动，防止癌变和众多遗传性疾病的前提。新陈代谢中的活性物质以及辐射等环境物化因子可产生特殊的"聚集型"DNA损伤。因多个损伤位点集中在一小段DNA区域，其修复机制复杂，可能需要多种酶修复途径的协同作用。不同修复途径间的相互制约导致这些位点高突变、进而影响基因组稳定性。另一方面此类损伤又是诸多抗癌药物的特征性产物，其抑癌的分子机制尚不清楚。因缺乏有效的研究手段，"聚集型"损伤的研究（除DNA双链断裂外）仅限于体外生物化学体系，细胞内的修复调控机制及生物医学功能研究几乎空白。本研究将以本人在酵母和人体细胞（包括肿瘤细胞）中建立起的特异性检测系统为基础，试图探讨以下问题：1）"聚集型"DNA损伤在细胞周期不同阶段的识别和修复；2）作为模型研究细胞中不同DNA修复途径之间的调控和信号传导机制。3）以分子机制研究为基础，在细胞水平上建立应用于抗癌药物筛选的平台。

基因组稳定性是维持细胞正常生命活动，防止癌变的前提。细胞对DNA损伤的快速识别和修复依赖于不同修复途径间复杂而精细的协同调控机制，其分子机制的揭示有重大的理论意义及药物开发方面的实用价值。本课题在酵母和人体细胞中研究了多个损伤位点集中在一起的“聚集型”DNA损伤的识别和修复，衍生DNA双链断裂，DNA单链中间体以及DNA重组等的机制。取得了一系列高水平研究成果，包括两篇发表在美国科学院院报（PNAS）上的研究：1）潜在抗癌药物PARP抑制DNA修复的机制研究，为针对性药物设计提供了重要思路（Ma et al. PNAS 2012）；2）发现一条新的DNA重组途径，颠覆了数十年来“DNA重组由双链DNA断裂引起”这一主流学说，具有深刻的理论意义，（Ma et al. PNAS 2013）。除此之外，在最初研究计划的基础上，向修复的表观遗传学等领域进行了深化和探索，研究了转录调控和miRNA等对DNA损伤和修复的影响，结果发表在cell cyle，JBC等SCI核心杂志上。