乳腺基质细胞PI3K突变调节乳腺癌的增殖与转移

乳腺癌是严重威胁我国女性健康和生命安全的常见疾病，但其分子病理机制至今仍不十分清楚。基质-上皮细胞间的信号通讯对肿瘤的发生发展近期受到人们高度关注。PI3K-Akt通路是细胞众多信号转导的网络中心，研究发现约30%的乳腺癌病人PI3K基因发生突变，这种突变对乳腺癌的发生发展有何意义很不明确。本项目将围绕乳腺基质-上皮细胞之间相互关系，研究基质细胞PI3K突变对乳腺癌上皮细胞增殖和转移的影响及其调控机制。前期初步研究结果发现，PI3K突变的成纤维细胞条件培养基（CM）可显著促进乳腺癌上皮细胞MCF-7和MDA-MB-231增殖和转移，后续研究将在现有基础上，通过体外和体内实验，确定基质细胞PI3K突变促进上皮细胞增殖和转移的信号分子，并阐明其作用机理和信号转导途径。研究结果将为理解基因突变对乳腺癌发生发展的意义、发展针对特定靶位点的治疗方法和早期基因诊断手段提供可行的实验方法和理论依据。

肿瘤微环境在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。肿瘤基质是癌症微环境中的重要组成部分。肿瘤基质主要包括成纤维细胞，免疫细胞，内皮细胞，血细胞等多种细胞，其中成纤维细胞占主要地位。基因突变是导致癌症的主要原因，突变在癌细胞中已被广泛研究，但是肿瘤基质中的突变却鲜为人知。在我们的研究中，发现PI3K调节亚基p85α的缺失在临床样本中广泛存在。体外实验中，p85α敲除的成纤维细胞，展现出与癌症密切相关的肌成纤维细胞的特性，具有很强的收缩能力以及丰富的癌症相关的细胞因子分泌能力，细胞因子的分泌能力是依赖于p85α敲除所导致的PI3K通路的激活。我们使用不同的成纤维细胞的条件培养基处理乳腺癌细胞。结果发现，与野生型成纤维细胞的条件培养基相比，p85α敲除的成纤维细胞的条件培养基可以显著促进癌细胞的增殖，共培养的实验的结果也验证了这一点。同时，通过迁移和侵袭实验我们也发现p85α敲除的成纤维细胞可以显著促进癌细胞的运动，迁移和侵袭。另外，我们还发现p85α敲除的成纤维细胞可以诱导癌细胞发生上皮细胞基质化。上皮细胞基质化是肿瘤发生发展过程中重要的一步，它参与癌症病灶转移的起始过程。p85α敲除的成纤维细胞诱导的癌细胞发生上皮细胞基质化是通过旁分泌途径来激活癌细胞中Wnt通路完成的。在体内实验中，我们将不同的成纤维细胞与乳腺癌细胞共同注射进小鼠体内，发现p85α敲除的成纤维细胞可以显著促进肿瘤的生长，血管生成，以及肿瘤的转移。因此，我们认为肿瘤基质中成纤维细胞p85α的缺失促进肿瘤的发生发展。