若干石松科Palhinine型生物碱全合成研究

In this project, some palhinine-type Lycopodium alkaloids are selected as targets for our synthesis design, wherein how to effectively construct the azonane ring system embedded with the isotwistane framework constitutes a synthetically challenging issue. Based on the carbon-carbon bond cleavage strategy as well as our previous efforts on the construction of functionalized isotwistane building block, a novel intramolecular Schmidt-type fragmentation reaction is designed as a key step in the proposed unified strategy, which could provide an opportunity to make some new considerations and explorations to the collective total synthesis of palhinine-type Lycopodium alkaloids. The present studies not only could enrich the Schmidt fragmentation-related methodology design and its application in natural product synthesis, but also could establish an important foundation for synthetic access to such alkaloid substances used for biological investigation.

本项目以若干结构独特的石松科Palhinine型生物碱为研究对象，针对该类生物碱中具有合成挑战性的“含有异扭烷稠合结构单元的氮杂九元环”的构建问题，基于“碳碳键辅助切断策略”，结合本课题组前期在“官能团化异扭烷中间体”合成方面的尝试，设计了以“分子内Schmidt类型碎裂化”为关键反应的统一合成策略，以期为这些多环生物碱的集群合成提供新思路、新探索。该研究不仅可以丰富Schmidt类型碎裂化反应的设计以及在天然产物合成中的应用，而且还可以为此类生物碱的生物活性探讨奠定重要的物质基础。

本项目以一些结构独特的生物活性石松科生物碱为研究对象，围绕其分子骨架中关键结构单元的构建，在合成策略发展、合成方法设计方面，重点开展了以下两方面的研究工作：. 1）针对石松科Palhinine型生物碱中关键的“官能团化异扭烷结构单元”和具有挑战性的“氮杂中环体系”构建，结合“辅环构建/切断”策略，设计发展了以“分子内 [4+2] 环加成”、“分子内 [3+2] 环加成”为关键反应的合成路线，在完成2个Palhinine型类天然产物化学合成的同时，首次实现了天然石松科生物碱Palhinine A和Palhinine D 的化学全合成；. 2）针对石松科 Lycojaponicumin D和Lycodoline型生物碱中关键的“含有杂原子桥头季碳的多环结构单元”构建，结合“生源启发的骨架重排”和“结构对称性启发的桥头C-H键官能团化”，设计发展了新的“串联碎裂化/Mannich反应”与“串联氧化脱氢/杂原子Michael加成反应”，并发现了涉及[3.3.1]双环体系桥头杂原子取代的“串联还原氨化/氨解反应”，在完成4个Lycodoline型类天然产物化学合成的同时，高效实现了Lycojaponicumin D与8个Lycodoline型石松科生物碱 (Lycodoline、Anhydrolycodoline、Lycoposerramine G、Serratezomine C、Huperzine O、Obscurumine A、Miyoshianine A、12-Epilycodoline) 全合成，其中7个天然生物碱为首次全合成。. 项目共完成11个天然石松科生物碱（2个Palhinine型生物碱、8个Lycodoline型生物碱、Lycojaponicumin D生物碱）的全合成研究，其中9个为首次全合成报道。项目在 J. Am. Chem. Soc.、Sci China Chem. 等重要学术期刊发表研究论文12篇，部分研究成果被Synfacts等综述评论，其中Palhinine型生物碱全合成被Synfacts编辑部遴选为“Synfact of the month”。