抑癌基因PDCD4在子宫内膜异位症中的作用及机制研究

Endometriosis is a common benign disorder in women of reproductive age, characterized by malignant behaviors such as invasion, plantation and recurrence like other carcinomas, but the pathogenesis remains unclear. PDCD4 is a newly identified tumor suppressor gene and inhibits the growth, metastasis, infiltration of tumor cells and angiogenesis. We found that PDCD4 can be highly expressed in the cytoplasm of normal endometrial glandular epithelial cells, while loss or reduction of PDCD4 expression was observed in the eutopic and ectopic endometrial tissues of women with endometriosis. More importantly, we demonstrated that PDCD4 suppressed protein translation through its MA-3 domain via eIF4A combining with target molecule which is related to tumor growth. Therefore, we assume that PDCD4 inhibits the occurrence of endometriosis by combining various target molecules which are involved in cell proliferation, metastasis, infiltration and angiogenesis through its MA-3 domain. This project aims to explore the role and the mechanism of PDCD4 in endometriosis using clinical samples, cells and animal models, RIP-chip technology. This will lay the foundation for further revealing the etiology and pathogenesis of endometriosis, and providing a novel strategy for the early diagnosis and new therapeutic target of endometriosis.

子宫内膜异位症是育龄妇女的常见病, 虽为良性病变，但具有类似恶性肿瘤的侵袭性、种植性和复发性等恶性行为, 机制尚不清楚。PDCD4是新确认的抑癌基因，可抑制肿瘤的生长、转移、浸润及血管生成。申请者前期发现：PDCD4可高表达于正常子宫内膜腺上皮细胞的胞浆中，而在子宫内膜异位症患者在位及异位子宫内膜中PDCD4表达明显下调甚至缺失。更为重要的是发现PDCD4通过其MA-3结构域经eIF4A结合与肿瘤生长有关的靶分子,在翻译水平抑制其表达。因此，本研究提出假说：PDCD4可通过其MA-3结构域与多种参与细胞增殖、转移、浸润及血管生成的靶分子结合形成功能复合体进而在多个环节抑制子宫内膜异位症的发生。本课题拟利用临床标本、细胞及动物模型、RIP-芯片技术，阐明PDCD4 在子宫内膜异位症中的作用及其分子机制，为揭示子宫内膜异位症的病因及发生机制，也为寻找子宫内膜异位症早期诊断和治疗新靶点奠定基础。

子宫内膜异位症（EM）是一种育龄期妇女常见的雌激素依赖性疾病。其特征是子宫内膜中的腺体及基质侵犯到子宫外，包括盆腔、上腹部、肺、甚至中枢神经系统。卵巢子宫内膜异位症是最为常见的类型。尽管子宫内膜异位症是一种良性疾病，但它具有与癌症类似的生物学特征，如异常的细胞迁移、侵袭及失控的增殖。PDCD4是新确认的抑癌基因，可在转录和翻译水平上抑制肿瘤的形成及进展。此外，PDCD4也可作为炎性分子参与肥胖及动脉粥样硬化。为探讨PDCD4在子宫内膜异位症中的作用，我们利用qRT-PCR，western blot及IHC检测了对照子宫内膜及子宫内膜异位症患者在位和异位内膜中PDCD4的表达，然后利用CCK8、克隆形成实验及transwell实验探讨了PDCD4过表达及干扰对子宫内膜细胞系及原代子宫内膜细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭的影响，最后利用流式细胞术及western blot分析了PDCD4抑制子宫内膜细胞增殖、迁移和侵袭的机制。结果证明，与对照子宫内膜相比，PDCD4在子宫内膜异位症患者的在位及异位内膜中表达下调，PDCD4可能通过抑制细胞自噬抑制子宫内膜细胞的增殖和克隆形成。此外，PDCD4抑制子宫内膜细胞的迁移和侵袭，其机制可能与NF-κB/MMP2/MMP9信号通路有关。结果提示，PDCD4可参与子宫内膜异位症的发病机制，这将为靶向子宫内膜异位症中异常的PDCD4表达治疗子宫内膜异位症提供新的策略。此外，在本项目资助下，我们还进行了其他几方面的工作：（1）TRIM27对卵巢癌细胞增殖的影响及机制的研究；（2）Epac1对卵巢癌细胞增殖的影响及机制的研究；（3）PDCD4在子宫腺肌症中的表达及意义的研究；（4）PDCD4及PDCD5在子宫内膜癌中的表达及意义的研究；（5）PDCD4及TIPE2在稽留流产患者中的表达及意义的研究；（6）渥曼青霉素预处理对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤的影响及机制的研究。在2014/1-2018/12期间，我们分别在Biol Reprod, Lab Invest, Med Oncol, Curr Res in Transl Med, Oncol Lett, Springerplus, Reprod Sci, Reprod Biol Endocrinol, Biochem Biophys Res Commun杂志上发表9篇SCI收录论文。