LncRNA LINC00472通过调节细胞自噬和凋亡抑制鼻咽癌细胞增殖的机制研究

Our previous data demonstrated that ectopic expression of lncRNA LINC00472 inhibited cell proliferation by inducing cell apoptosis in nasopharyngeal carcinoma (NPC). Using clinical samples, we found that LINC00472 is downregulated in NPC and high LINC00472 expression was strongly associated with more favorable disease outcomes in NPC patients. Through bioinformatics analyses and preliminary results, we proposed the following hypothesis: LINC00472 expression is co-regulated by tumor suppressor p53 and BRD7; LINC00472 might regulation of autophagy by promoting miR-30a expression; and LINC00472 might function as a competing endogenous RNA (ceRNA) that regulates the TRAIL to induce cell apoptosis in NPC cells. In the proposed project, we will confirm these hypotheses and elucidate the mechanism by which LINC00472 inhibits the proliferation of NPC cells. Completing the goals of this proposal will reveal the biological function of LINC00472, and provide new prognostic markers and therapeutic targets for NPC treatment.

我们前期研究发现长链非编码RNA LINC00472通过诱导细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞增殖；在临床样本中检测，发现LINC00472在鼻咽癌中表达下调且与患者预后相关；进一步通过生物信息学分析和分子生物学实验验证，我们提出假说：抑瘤基因p53和BRD7协同调控LINC00472的表达；LINC00472通过调节miR-30a的表达，参与细胞自噬调控；LINC00472作为ceRNA调控TRAIL及其下游信号通路，诱导细胞凋亡。本项目将根据上述假说研究LINC00472的上游调控机制，探讨LINC00472如何调节miR-30a的表达，验证LINC00472通过TRAIL诱导细胞凋亡，从而明晰LINC00472抑制鼻咽癌细胞增殖的分子机制。本项目的完成不仅可以初步揭示LINC00472在鼻咽癌中的生物学功能，并将提供新的鼻咽癌预后分子标记和治疗靶点。

大量的研究表明，长链非编码 RNA (long noncoding RNA, lncRNA) 的异常表达或功能缺失与肿瘤的发生发展密切相关。本项目研究发现，lncRNA LINC00472在鼻咽癌组织中表达下调，且LINC00472的低表达水平与患者的不良预后相关；体内外实验证实，在鼻咽癌细胞中过表达LINC00472可通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞增殖；lncRNA LINC00472以ceRNA机制通过LINC00472-miR-372-TRAIL轴调控鼻咽癌细胞的凋亡；lncRNA LINC00472通过LINC00472-miR-30a-Beclin1轴调控鼻咽癌细胞的自噬，并参与TRAIL介导的细胞凋亡，从而影响鼻咽癌细胞的增殖能力；p53通过与BRD7相互作用激活BRD7参与的SWI/SNF染色质重构复合物，与LINC00472启动子区域结合，促进LINC00472的表达。此外，我们还偶然发现lncRNA LINC00472能明显抑制肺癌细胞的迁移和侵袭，因此也开展了进一步的研究：我们发现LINC00472在肺癌中也低表达且其表达水平与患者预后相关；LINC00472可以改变肿瘤细胞的力学性质，进而影响细胞的生理活动，包括细胞的迁移和侵袭；LINC00472通过调节细胞内的YBX1来抑制Snail翻译和EMT过程；LINC00472可能通过结合YBX1影响F-actin的表达和性质，从而影响细胞的力学性质，最终抑制细胞的侵袭迁移。上述研究结果表明，在肿瘤中低表达的lncRNA LINC00472在肿瘤细胞中发挥抑瘤基因的作用，相关结果已获授权发明专利和发表在SCI期刊上。根据本研究结果，lncRNA LINC00472具有成为肿瘤治疗和预后判断标志物的潜能，若能在患者体内过表达lncRNA LINC00472，则可能抑制肿瘤的生长，这为肿瘤治疗提供了一条新的途径。