可溶性B7-H3分子在细菌性脑膜炎中的生物学作用及其机制

细菌性脑膜炎是儿童期最常见神经系统感染性疾病,其确切免疫病理机制尚待进一步确定。协同信号分子是介导抗感染免疫应答过程的重要成分，其中，协同信号分子B7-H3在介导T、B等细胞的免疫应答中发挥着重要的免疫调控作用。本项目以前期研究发现细菌性脑膜炎患儿存在高水平的可溶性B7-H3(s B7-H3)为基础，选择s B7-H3和T、B细胞、DC，以及脑内固有的免疫效应细胞-小胶质细胞为切入点，分析该因子在细菌性脑膜炎条件下对这些免疫活性细胞的生物学作用和免疫病理机制，以及s B7-H3与TLR2信号的关系；利用自主研发的检测sB7-H3的高灵敏度ELISA试剂盒，分析s B7-H3在细菌性脑膜炎患儿外周血和脑脊液中的表达特性，并借助动物模型探讨s B7-H3在该病发生发展中的作用。以期为细菌性脑膜炎临床诊断和病情判断提供新的参考指标，或为该病的的免疫干预治疗开拓新的途径。

细菌性脑膜炎是儿童期常见神经系统感染性疾病,其确切免疫病理机制尚待进一步确定。目前全球范围内，细菌性脑膜炎的病死率和存活者的后遗症率都较高。协同信号分子是介导抗感染免疫应答过程的重要成分，其中，协同信号分子B7-H3在介导T、B等细胞的免疫应答中发挥着重要的免疫调控作用。TLR2作为一种重要的模式识别受体，它介导了宿主对革兰氏阳性菌的免疫炎症反应。本项目以前期研究发现细菌性脑膜炎患儿存在高水平的可溶性B7-H3(s B7-H3)为基础，选择s B7-H3和脑内固有的免疫效应细胞—小胶质细胞为切入点，分析B7-H3在细菌性脑膜炎条件下对小胶质细胞的生物学作用和免疫病理机制，以及s B7-H3与TLR2信号的关系；利用自主研发的检测sB7-H3的高灵敏度ELISA试剂盒，分析s B7-H3在细菌性脑膜炎患儿外周血和脑脊液中的表达特性；并借助野生型和TLR2基因剔除小鼠的肺炎球菌脑膜炎模型探讨B7-H3在该病发生发展中的作用。本研究发现，1）在体内实验中，可溶性B7-H3分子在细菌性脑膜炎发生发展中的发挥了重要的促进作用，表现为加剧模型动物的临床疾病状态、加剧脑内炎症细胞因子和趋化因子的生成和释放、促进血脑屏障的损伤等；体外实验中，s B7-H3促进肺炎球菌感染下小胶质细胞炎性细胞因子、趋化因子以及金属基质蛋白酶等的分泌。2）在体内外实验中，sB7-H3分子的促炎症效应是TLR2信号依赖性的。3）抗B7-H3抗体能减少肺炎球菌刺激后机体的炎症因子和趋化因子的产生，能减轻脑膜炎小鼠的疾病严重程度和血脑屏障的损伤。4）临床研究发现，急性期细菌性脑膜炎组患儿脑脊液sB7-H3和IL—lβ水平明显高于病毒性脑炎组，且细菌性脑膜炎时二者呈正相关，因此，sB7-H3在脑脊液和血清中的水平测定具有鉴别诊断急性期细菌性脑膜炎和病毒性脑炎的价值；脑脊液sB7-H3水平可作为细菌性脑膜炎早期诊断的参考指标之一。综上所述，本项目研究阐明了，在细菌性脑膜炎的病理生理过程中，协同信号分子B7-H3发挥了重要作用，它通过放大免疫炎症反应加剧了该疾病的进展，并且证明了，B7-H3的这一生物学作用是通过TLR2依赖性机制实现的。B7-H3分子有望成为细菌性脑膜炎的免疫干预治疗的候选靶点。