利用化学小分子对解耦联蛋白2介导的信号转导通路的化学生物学研究

本项目的研究拟利用与UCP2有相互作用并能够影响UCP2活性的化学小分子genipin及能够特异性抑制UCP2表达的小分子norathyriol为化学小分子探针的原型，构建一系列研究与UCP2相关的信号转导过程的小分子探针，同时将UCP2作为研究这些化学小分子探针调控多种涉及UCP2的信号转导通路中的read-out，利用这些小分子调控与UCP2的表达和活性的相关的信号转导通路，一方面找出调控UCP2表达的信号转导中上游的调控因子，另一方面弄清楚UCP2活性影响的信号转导下游的路径，从分子水平上阐释与UCP2与一系列细胞生理功能之间的关系，并探讨与UCP2非正常表达相关的疾病如2型糖尿病等的发病机制，利用化学小分子探针寻找针对疾病的药物靶标，构建针对此类疾病的小分子药物库。

本项目以线粒体内膜上的解耦联蛋白2 (UCP2）介导的信号转导通路为研究的主要研究对象，利用能调节UCP2的表达或抑制其活性的有机化合物作为小分子探针原型, 融合细胞生物学及化学生物学的研究方法，在项目开展的四年时间里较为深入地研究了调控UCP2表达的信号通路、UCP蛋白家族结构与其调控质子渗漏的可能机制及对UCP2及其上游的靶标蛋白具有抑制活性的小分子在治疗II型糖尿病中的应用潜力。本项目研究所取得的创新性成果包括：（1）发现了在肌细胞内由microRNA调控UCP2表达进而对肌细胞的增殖和分化进行调控的新的信号通路，在发现MyoD为其上游的共同的调节因子后，又以活性小分子的为探针发现了一条由microRNA调控转录因子MyoD，进而调控UCP2的复杂调控网络；（2）提出了UCP蛋白家族中部分成员的介导质子渗漏功能可能是通过蛋白二聚体形式实现的新假说并获取了实验证据，为研究这类特殊的线粒体膜蛋白的结构与功能机制提供了重要的信息；（3）通过对UCP2在高糖高脂诱导的II型糖尿病中刺激胰岛素分泌的信号通路的研究获得了PTP-1B在其上游调控其表达的证据，并通过小鼠实验证实对其具有抑制活性分子具有显著的改善II型糖尿病的功效，为发展基于中药来源的药物小分子作为治疗II型糖尿病的创新药物奠定了一定的基础。基于这些研究成果，在Molecule Cell, Chem. Soc. Rev.等具较高影响力的期刊共发表标注本基金的SCI论文25篇，申请专利28项，其中2项已获授权。在项目执行期内主办两次国际研讨会和一次化学生物学研究生暑期学校，应邀在国际国内大会上作大会报告和邀请报告共计7次。项目负责人获教育部自然科学一等奖（排名第一），项目顺利进入重大研究计划集成阶段。