藻酸双酯钠抗肿瘤转移的分子机制

Metastasis is a complex pathological process in which adhesion molecule P-selectin and fatty acid receptor CD36 play key roles. Our previous data showed that the marine drug propylene glycol alginate sodium sulfate (PSS) significantly inhibited tumor metastasis in animals and further mechanism indicated that PSS blocked the adhesion of tumor cells with P-selectin protein as well as attenuated the level of CD36 mRNA in tumor cells for the first time. However, the relationship between P-selectin and CD36 in tumor metastasis and how PSS attenuated metastasis by targeting P-selectin and CD36 is unknown. Thus, to elucidate the molecular mechanism of anti-metastasis of PSS, the project will investigate the selectivity of PSS to P-selectin ligands and the influence of PSS on the expression of CD36, meanwhile, we will also investigate how PSS to influence the expression of CD36 and P-selectin ligand on CD36+ tumor cells and down-stream signal transduction pathways. This project will lay a solid theoretical foundation for the discovery of anti-tumor drugs.

肿瘤转移是一个复杂的病理过程，粘附分子P-selectin和脂肪酸受体CD36在其中发挥了重要作用。本项目前期研究发现海洋药物藻酸双酯钠（PSS）可显著地抑制肿瘤肺转移，初步结果表明PSS可抑制肿瘤细胞与P-selectin蛋白粘附；同时PSS也可抑制肿瘤细胞中CD36 mRNA的表达水平。然而P-selectin和CD36在肿瘤转移中的关系，以及PSS抗肿瘤转移是单独由P-selectin介导还是同时靶向于P-selectin和CD36尚不清楚。本研究将探讨PSS对P-selectin配体的选择性以及对CD36表达水平的影响，深入研究肿瘤转移过程中肿瘤细胞表面P-selectin的配体和CD36之间的关系，以及PSS对CD36+肿瘤细胞中CD36和P-selectin配体的表达与下游信号通路之间的网络关系，以阐明PSS抗肿瘤转移的分子机制。本项目将为发现抗肿瘤转移药物打下坚实的理论基础。

本项目系统评价了藻酸双酯钠（PSS）抗肿瘤肺转移活性及相关分子机制。结果表明， PSS可显著降低肺转移小鼠血浆中P-selectin蛋白的含量，并可通过与血小板表面P-selectin结合进而阻断肿瘤细胞与血小板黏附，其分子基础是PSS与肿瘤细胞表面PSGL-1（P-selectin的配体）竞争结合P-selectin；另外，PSS可降低M1型巨噬细胞P-selectin配体PSGL-1的表达量，对M2型巨噬细胞无明显影响，并可显著增强M1和M2型巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力。同时，PSS与CD36重组蛋白具有较强的亲和力；PSS短时间内降低M1型巨噬细胞中CD36 mRNA水平，而长时间内对升高M1型巨噬细胞的CD36 mRNA水平；体内研究表明，肺转移模型组CD36 mRNA水平显著低于正常组，而PSS作用后可提高肺组织中CD36 mRNA水平。由此可知，在肿瘤肺转移过程中，P-selectin和CD36的表达量成负相关性。进一步对PSS抗肿瘤转移的构效关系研究表明，随着有机硫含量、分子量，丙二醇酯基取代度、古罗糖醛酸含量的增加，PSS与P-selectin的亲和力越强，同时对P-selectin与肿瘤细胞粘附的抑制作用越强。并获得抗selectin活性最佳化合物高含量古罗糖醛酸丙酯硫酸酯（PGGS），体内实验证明PGGS具有抗肿瘤转移活性，是一种潜在的抗肿瘤转移先导化合物。本项目进一步从PSS对肿瘤细胞自身迁移影响的角度，探讨了PSS抗肿瘤肺转移的分子机制，结果表明PSS可以剂量依赖性方式降低肿瘤细胞中Vimentin的表达量，并可通过抑制MMP-2和MMP-9的活性和表达量进而抑制细胞的浸润。本项目目前已经发表SCI论文2篇，累计IF>11；授权专利1项；培养博士毕业生1名，博士在读研究生1名，硕士在读研究生1名。