丘脑底核电刺激对帕金森猴神经保护作用机制的实验研究

丘脑底核（STN）脑深部电刺激（DBS）治疗帕金森病（PD）的有效性已得到公认，主要是改善中晚期PD患者的症状，但一般认为无法阻止病情的发展。近年来临床观察发现STN-DBS可能延缓早期PD的进展，动物实验也提示STN-DBS具有神经保护作用。本研究拟首先建立慢性猴PD模型，通过行为学观察STN-DBS治疗PD的有效性；检测STN及下游核团黑质致密部（SNc）、黑质网状部(SNr)和苍白球内侧部(GPi)的谷氨酸递质变化，分析相关核团的谷氨酸神经毒性降低对多巴胺能神经元的保护作用，并探讨其是否与PD的严重程度相关；继而采用病理学方法明确黑质纹状体内多巴胺能神经元的存活率，进一步利用Western Blot和RT-PCR检测相关蛋白及RNA水平的变化，从而揭示STN-DBS延缓PD进展的作用机制。研究结果将为DBS对早期PD具有神经保护作用提供佐证，为开展DBS治疗早期PD提供理论依据。

本研究建立了恒河猴帕金森氏病（Parkinson disease, PD）模型，通过高频电刺激（high frequency stimulation, HFS）丘脑底核（subthalamic nucleus, STN），观察到PD猴的运动症状明显改善，并且与晚期电刺激组相比，早期电刺激组的改善率更高。微透析结果显示STN-DBS后黑质区细胞外谷氨酸明显下降，γ氨基丁酸明显升高，苍白球内侧部细胞外谷氨酸明显降低。通过监测STN电刺激前后黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）神经元放电和黑质神经元凋亡的变化，发现STN-HFS引起同侧SNc神经元兴奋性明显增加，在微电泳γ-氨基丁酸（GABA）受体阻断剂荷包牡丹碱的基础上给予STN电刺激时，SNc神经元兴奋程度远不如单独刺激STN时大，在微电泳谷氨酸受体阻断剂（MK801）时则未见这种变化。同时Tunel染色显示刺激组黑质神经元凋亡较假刺激组明显减少。本研究探讨了脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）对帕金森病的治疗作用及其机制，结果显示STN-DBS可明显改善恒河猴的帕金森氏病症状，调节基底节环路的神经递质，改善神经元兴奋性，同时具有延缓PD进展保护神经元的作用，这为开展DBS治疗早期PD提供了理论依据。