基于click反应三氮唑桥连双膦酸类化合物的设计、合成研究

通过有效的化学合成方法合成结构新颖的双膦酸类化合物是非常有意义的工作。利用click反应合成以1,2,3-三氮唑作为桥将双膦酸和其它官能团或活性分子如具有抗骨质疏松活性的异黄酮如大豆苷元、染料木素等连接，构建新的天然产物-氮杂环桥-双膦酸类化合物，并对其进行初步活性实验、质谱裂解研究和化合物体外活性研究；对荧光标记的新型双磷酸衍生物进行体外骨靶向性实验，并通过体外细胞试验初步测试其抗骨质疏松症活性。该项目的研究可以丰富click反应的研究内容，深入探讨click反应在构建双膦酸化合物反应中的机理和反应途径，探索合成新的双膦酸类化合物的方法。

双膦酸盐类化合物是治疗骨质疏松症最重要的一类药物，双膦酸盐类药物构效关系研究结果表明，侧链含氮原子的双膦酸具有更好的活性，尤其是侧链含氮杂环的双膦酸活性更高，据此本项目设计并成功合成了一系列以含1,2,3-三氮唑五元杂环为主的新型双膦酸类化合物，对羟基磷灰石的吸附性进行了考察筛选，此研究对于新型含有多氮杂环的新型双膦酸类化合物合成和进一步的开发应用奠定基础。具体来说就是首先以click化学为研究基础，把超声技术引入到含1, 2, 3-三氮唑五元杂环化合物类化合物的合成中，对反应条件溶剂、温度、催化剂、反应时间等条件进行了优化，发现超声技术极大的提高了三氮唑五元杂环的合成效率，将此方法引入到系列1, 2, 3-三氮唑五元杂环桥连双膦酸官能团的系列新型双膦酸衍生物合成中，合成新化合物数目达100多个，合成化合物类型包括了偕碳原子上带羟基的双膦酸、偕碳原子上不带羟基等双膦酸双膦酸酯衍生物，并通过IR、ESI MS和NMR对化合物的结构进行了全归属，尤其是采用了多种质谱技术对已有的双磷酸药物和新合成双膦酸类衍生物开展了质谱裂解规律进行研究，并选取不同离子化方式和离子源模式，对比不同取代基团和结构类型的裂解过程和裂解参数对裂解规律的影响，总结了此类化合物的特征裂解碎片，找到了此类化合物的裂解特征，奠定了双膦酸类化合物质谱结构裂解规律研究的基础，开展了新型双磷酸衍生物体外骨靶向性实验、并通过体外羟基磷灰石骨吸附试验测试其抗骨质疏松症活性及对骨的附着力。总之该项目的研究丰富了click反应的研究内容，深入探讨了click反应在构建双膦酸化合物反应中的机理和反应途径，探索出了新的双膦酸类化合物的合成方法。