靶向肿瘤相关MSC抗体药物的抗肿瘤作用及其机理

Cancer stem cells (CSCs) play an important role in cancer heterogeneity, cancer progression, and cancer-therapy tolerance. The self-renew of CSC requires a specific cancer microenvironment called "stem cell niche” that make the microenvironment a barrier to external stimuli. Cancer-associated mesenchymal stem cells (MSCs) was reported not only to promote cancer stroma remodeling, to promote cancer angiogenesis, to inhibit cancer related immunity, but also participate in the maintenance of the "stem cell niche". Co-targeting cancer cells and cancer-related MSC treatment strategy is likely to have more scientific significance with research prospects. Previously, we reported an anti-EGFR / Notch bispecific antibody (Science translational Medicine, 2017), which targets both CSC and bulk cancer cells. Our data showed that intervention of EGFR / Notch signal cross-activation can significantly inhibit CSC and achieve sensitization to EGFR inhibitors and radiotherapy. However, in this report our work only involves cancer cells and CSC, not involving the cancer stroma. The EGFR and Notch signaling pathways also have very important and extensive functions in cancer stroma and cancer-associated MSC. In this study, we propose to further explore the targeting strategies of EGFR and Notch signaling pathway in cancer stroma and the specific molecular mechanism. Our work is aim to further provide new insight for the targeted therapy of cancer stroma.

肿瘤干细胞CSC在肿瘤异质性产生、进化、治疗耐受等过程中发挥重要作用，其生存环境需要称为干细胞龛的特定肿瘤微环境发挥对外界刺激的屏障作用。肿瘤相关间充质干细胞MSC不仅促进肿瘤基质重构、肿瘤血管形成、抑制肿瘤局部机体免疫，还参与干细胞龛维护。因此，同时靶向肿瘤细胞及肿瘤相关MSC的治疗策略很可能更具科学意义和研究前景。前期，我们在《SCI TRANSL MED》报道了同时靶向CSC和实体细胞的抗EGFR/Notch双特异性抗体，发现干预EGFR/Notch信号交叉激活和细胞间信号沟通能明显抑制CSC干性的维持并实现对EGFR抑制剂及放射治疗增敏，但该报道未涉及肿瘤基质。鉴于EGFR和Notch信号通路在肿瘤基质和肿瘤相关MSC中的重要和广泛功能，本研究拟进一步探讨同时靶向EGFR和Notch信号通路的靶向治疗策略及抗体药物在肿瘤基质中的作用及其机理，为干预肿瘤基质的靶向治疗策略提供新思路。

肿瘤干细胞（CSC）在肿瘤异质性产生、肿瘤进化、肿瘤治疗耐受等过程中发挥重要作用。CSC的生存环境需要称为“干细胞龛”的特定的肿瘤微环境，该干细胞龛的形成和维持使得该微环境对外界刺激具有屏障作用。肿瘤基质细胞，尤其是间充质干细胞，在肿瘤组织重构、促进肿瘤血管形成、并抑制肿瘤局部机体免疫，还参与“干细胞龛”微环境的维护。同时靶向肿瘤细胞及肿瘤相关MSC的治疗策略很可能更具科学意义和研究前景。在本项目立项前，我们报道了同时靶向CSC和实体细胞的抗EGFR/Notch双功能抗体（Science Translational Medicine，2017），并发现干预EGFR/Notch信号交叉激活和细胞间信号沟通能明显抑制CSC干性的维持并实现对EGFR抑制剂及放射治疗增敏。但该报道仅涉及肿瘤细胞及CSC，未涉及肿瘤基质。而EGFR和Notch信号通路在肿瘤基质和肿瘤相关MSC中也具有非常重要和广泛的功能。据此，本研究拟进一步探讨同时靶向EGFR和Notch信号通路的靶向治疗策略及抗体药物在肿瘤基质中的作用和具体分子机制，为干预肿瘤基质的靶向治疗策略提供新思路。在研究中，课题组聚焦三阴乳腺癌这一难治性乳腺癌模型，聚焦富含肿瘤基质的肿瘤模型中双功能抗体的作用与机理性研究，尤其是针对三阴乳腺癌的新型药物PI3K抑制剂进行了联合应用的探讨。另外，在本项目的进行中，还构建制备了多个全新的双功能抗体。这些抗体可以有效地阻断多个信号通路、抑制肿瘤组织中肿瘤细胞、肿瘤干细胞和肿瘤基质细胞相互的交通信号。在课题组建立的富含肿瘤基质细胞的体内外实验模型中，双特异性抗体显示出较好的肿瘤抑制活性。这些结果提示了同时靶向EGFR/Notch信号通路在三阴乳腺癌治疗中的重要价值，也进一步奠定了这一类双特异性抗体的成药性基础研究，即该类药物值得进行进一步的机理研究和临床前研究。