氨基肽酶P2抑制肿瘤血管生成作用的分子机理研究

Neovascularization plays a key role in progression,metastatic spread and prognosis in epithelial ovarian carcinoma,thus it is becoming a new goal of ovarain cancer treatment.The membrane-bound proline-specific aminopeptidase P (APP2) which served as a receptor for a tumor-homing peptide TMTP1, has a multiple bio-funtion via hydrolyzing and inactivating endogenous pepdides such as hormones, growth factors, neurotransmitters and bradykinin.The location in the vessels and expression in many malignant neoplasm imply that APP2 may participate in the regulation 0f angiogenesis.To investigate the effect and mechanism of APP2 in angiogenesis, we utilize a Series of models in vitro and in vivo, including sprouting assa y,tube-formation assay, zebrafish /SCID mice tumor xenograft model.It is useful for us to further exploration of the mechanism of progression,metastasis and targeted theraphy in ovarian carcinoma.

上皮性卵巢癌的生长、转移和预后与肿瘤新生血管生成密切相关,抑制肿瘤血管生成正成为卵巢癌治疗领域中新的热点。膜结合型氨基肽酶P（Aminopeptidase P2，APP2）是肿瘤导向多肽TMTP1的受体分子，有着蛋白水解酶的功用，可以失活体内部分活性多肽而发挥多种生理作用。APP2在血管的定位和在多种肿瘤中的表达提示其可能参与调节肿瘤血管生成,本研究通过构建血管生成的体外细胞模型（出芽、三维成管实验）、整体模型（斑马鱼模型、免疫全能小鼠卵巢癌模型），多层面、系统地研究APP2抑制卵巢癌血管生成过程中的生物学作用及可能的分子机制，探讨APP2抑制肿瘤生长的潜在治疗效应。这对于全面揭示卵巢癌发生、发展及转移发生机制及其靶向干预，指导准确的早期诊断和个体化的治疗，有十分重大的意义。

膜结合型氨基肽酶P（aminopeptidase P2，App2）是一种靶向肿瘤原发及其转移灶的多肽TMTP1的受体分子，其在体内广泛表达，通过蛋白水解酶的作用，失活体内活性多肽或细胞因子而发挥多种生理学功用,但其在肿瘤发生发展及调节肿瘤血管生成方面尚未见报道。此研究中我们着力于探讨APP2调节多血管生成及其在肿瘤血管生成的调节作用，我们综合运用了体外细胞模型、斑马鱼模型，并结合临床标本及组织芯片，研究发现APP2可以促进血管生成并且肿瘤细胞过表达APP2有助于肿瘤新生血管的生成，并介导了PI3K/Akt通路的活化。相关临床标本及组织芯片分析表明在部分类型的肿瘤中（乳腺癌，前列腺癌、卵巢癌）APP2在肿瘤组织与正常组织之间存在着差异表达，相关分析显示其与部分肿瘤的进展、转移及预后有着密切的关系。提示其可能作为一种新的肿瘤血管治疗的标靶，为卵巢癌的靶向治疗研究开拓了一条新的探索途径。