长期压力皮质酮升高对腹侧被盖区多巴胺神经元的作用机制

Elevated corticosterone (CORT) induced by chronic stress influences central dopamine system. Dopamine neurons in the Ventral Tegmental Area (VTA) play an important role in stress, beside reward related functions. However, the effect of chronic CORT elevation on VTA dopamine neurons is largely unknown. Previous studies have demonstrated that endo-Cannabinoids (eCB) signaling interacts with stress response, and eCB modulates synaptic transmission in the VTA dopamine neurons. Therefore, our hypothesis is that eCB signaling is critical in CORT induced changes in the VTA dopamine neurons, and CORT induced dopamine system dysfunctions can be rescued by manipulating eCB signaling. In this study, we employ electrophysiology techniques in combination with behavior assessments on chronic CORT treated mice to study: 1) eCB signaling mechanisms underlying synaptic transmission and plasticity changes in the VTA dopamine neurons of CORT treated mice; 2) eCB signaling mechanisms underlying dopamine neuron excitability and dopamine release changes in CORT treated mice; 3) Manipulation of eCB signaling to restore VTA dopamine system functions in CORT treated mice. Our study can elucidate the eCB signaling mechanisms of VTA dopamine neurons under chronic CORT elevation, and provide potential therapeutic targets for stress related disorders.

长期压力导致的皮质酮(CORT)升高能作用于多巴胺系统。腹侧被盖区(VTA)的多巴胺能神经元不仅参与奖赏过程，而且在压力应激中起到重要作用，但长期CORT升高对VTA多巴胺能神经元的作用机制并不明确。先前研究表明内源性大麻素(eCB)通路参与压力调控，且eCB能精细调控VTA多巴胺能神经元的突触传递。因此本研究的假说是，eCB信号通路在CORT介导VTA多巴胺神经元调控中起到关键作用，调节eCB信号通路可以使因压力受损的多巴胺系统功能恢复到正常水平。本研究将利用长期皮质酮给药动物模型研究：1) eCB信号通路在VTA突触传递和可塑性改变中的作用机制；2) eCB信号通路在多巴胺能神经元兴奋性及释放量改变中的机制；3)调控eCB系统改善长期CORT介导的VTA相关高级功能失调。本研究能阐明eCB通路在长期CORT升高下对VTA多巴胺能系统的调控机制，并为压力相关的疾病治疗提供潜在的中枢靶点。

皮质激素与压力密切相关，同时作为有效的抗炎药物也被广泛地应用于临床治疗。长时程的皮质激素升高会造成中脑边缘系统功能异常，进而导致一系列的认知障碍和精神疾病的发生。腹侧被盖区（VTA）是中脑边缘通路的关键脑区，在奖赏搜索和动机行为中起重要作用。然而，长期皮质激素作用于中脑边缘系统多巴胺神经元的机制并不清楚。本项目通过建立皮质酮（CORT）长期给药模型，在青春期动物饮水中给予对照溶剂、1天或7天的CORT，测量了CORT动物在基础生理指标上的差异。在行为学方面采用黑白箱、十字迷宫、行为学箱和旷场测量范式，检测了动物的奖赏搜索及焦虑样行为，结果发现长期CORT动物奖赏搜索行为下降及焦虑样行为上升。在检测CORT对VTA多巴胺神经元活动的作用机制中，研究采用了全细胞膜片钳的方法，发现长期CORT动物VTA中的多巴胺神经元兴奋性和突触传递都显著下降，但突触后膜受体没有影响。进一步用药理学方法检测内源性大麻素的基础水平发现与正常对照动物没有显著差异，而采用电化学的方法检测VTA区域胞体周围多巴胺释放量，发现长期CORT动物是显著升高的。离体给予多巴胺自身受体D2R的拮抗剂sulpiride，能有效反转CORT动物中多巴胺神经元的兴奋性和突触传递的改变。通过在体VTA脑区定点注射D2R的拮抗剂sulpiride，能很好地改善CORT动物的焦虑样行为和奖赏搜索行为缺陷。本研究阐明了长期CORT对奖赏搜索行为和焦虑样行为的作用机制，并且为相关疾病治疗提供了潜在的药物作用靶点。