心肌发育和再生的分子机理-Notch信号通路

心力衰竭（心衰）是多种心血管疾病死亡的直接原因，最终出现心肌坏死和不可逆转的纤维化。传统的药物治疗、介入和外科治疗方案都存在着一定的局限性。随着转化医学的发展，心肌再生和修复无疑是解决以上临床问题的最佳方案。目前的一种策略就是激活体内内源性心肌干细胞最终达到心肌修复的目的。这种思路主要来源于蝾螈和斑马鱼心肌再生的研究。我们在本课题中采用斑马鱼心脏再生模型。前期的数据表明Notch信号通路可能参与了心肌的再生过程。然而Notch信号的来源（是来自心内膜还是心外膜？）以及Notch信号的具体作用（是影响细胞增殖还是提供干细胞环境）都没有准确的结论。我们课题的设计将详细地解答Notch信号通路在心脏再生过程中的作用，同时为今后的临床实践提供可能的理论基础。

器官再生目前是转化医学重点支持的前沿研究。在我国，心肌梗塞导致的心力衰竭仍然是临床实践中的重大问题而未完满解决。我们在国内建立了利用液氮冰冻探针的方法损伤斑马鱼心脏的器官再生模型。我们首先利用Notch信号转基因鱼，并结合激光共聚焦显微镜，ex-vivo观察Notch信号再生过程中的调控情况。我们证实了Notch信号确实在斑马鱼心脏再生过程中上调表达，这个结果和此前报道（Izpisúa-Belmonte，2003）的并不一致，早期的推测认为是心内膜来源的内皮细胞。我们的结果推测Notch信号的来源并非来自于受损内皮细胞，而更接近于表达alpha-SMA的肌纤维细胞。我们利用转基因斑马鱼发现，心房肽（NPPA）基因在心房显著上调表达，提示病理性的心肌肥厚通路可能参与心脏再生过程。我们同时发现，血液中的血糖也在再生早期升高表达，能量代谢作为再生的外部环境也可能影响心脏再生过程。