癌基因Pim-1对细胞衰老的调节作用及其分子机制研究

癌基因Pim-1是一丝/苏氨酸蛋白激酶。它广泛表达于人类各种组织细胞中，并且在许多肿瘤细胞表达显著增加。研究表明：Pim-1可促进肿瘤细胞的增殖。有趣的是，在本研究中我们发现：Pim-1在衰老过程中的表达显著增加。过表达Pim-1可促使年轻细胞发生早衰；而抑制Pim-1的表达可延缓细胞衰老。这些结果提示：Pim-1调节细胞的衰老过程，具有抑癌基因的特性。我们的实验进一步显示：在衰老细胞中，Pim-1主要聚集在细胞核，呈点状分布，并且与γH2A（DNA损伤的标志）共定位。提示：Pim-1可能通过影响DNA的损伤修复来调节细胞衰老。接下来，我们的研究主要集中在两方面：（1）Pim-1怎样调节DNA损伤修复；（2）Pim-1在细胞衰老过程中表达升高的分子机理。这些研究成果不仅为细胞衰老分子机制的深入研究提供新的线索，而且为解读"细胞衰老与肿瘤的密切关系"提供重要的实验依据。

细胞衰老是指细胞处于稳定的增值停滞状态,细胞衰老不仅可阻止细胞的恶性转化,而且有助于某些化疗药物的抗肿瘤活性. 大量研究报道，癌基因Pim1可促进许多肿瘤细胞的发生和发展。出乎意料的是：我们发现细胞衰老可在转录水平诱导Pim1的表达。抑制Pim1的表达可延缓复制性衰老和癌基因诱导的细胞早衰；相反，过表达Pim1可诱导细胞早衰。进一步研究揭示，Pim1可结合并在第93位丝氨酸上磷酸化HP1ɣ. 该位点磷酸化可增强HP1ɣ与H3K9me3的结合，从而导致异染色质的形成和增值相关基因表达的抑制（比如CCNA2和PCNA）。分析Pim1在衰老过程中表达升高的分子机制时发现，细胞衰老关键调节因子IL6是诱导Pim1表达的重要因子。我们的研究不仅证实了癌基因Pim1是细胞衰老机制的关键组成成分，而且揭示Pim1是IL6调节细胞衰老的重要靶点。